Utvärdera effektiviteten av MEDI4736 i immunologiska delmängder av avancerad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat CRC.
• Mikrosatellit-hög kolorektal cancer (även känd som MSI-H, DNA-felmatchningsreparation, eller ibland Lynch-syndrom); eller ökade tumörinfiltrerande lymfocyter i ett arkiverat tumörprov eller färsk biopsi.
• Lokalt avancerad eller metastaserande CRC
• Försökspersoner har fått två eller flera tillgängliga standardterapier som är kända för att förlänga överlevnaden och som de skulle anses vara berättigade till. Sådana terapier bör åtminstone inkludera kurer som innehåller oxaliplatin och irinotekan i kombination med en fluoropyrimidin (t.ex. FOLFOX och FOLFIRI eller deras varianter).
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 eller 1
• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mm3.
• Trombocytantal ≥ 90 000/mm3.
• ASAT och ALAT ≤ 3 × institutionell övre normalgräns (ULN) eller ≤ 5 × ULN för försökspersoner med levermetastaser.
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN för försökspersoner med dokumenterad/misstänkt Gilberts sjukdom.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN;
• Radiografiskt mätbar sjukdom per RECIST 1.1.
• Förväntad livslängd ≥ 16 veckor.
• Villighet att ge samtycke för användning av arkiverad vävnad för forskningsändamål.
• Försökspersonerna kommer att behöva gå med på en biopsi som utförs vid baslinjen och igen vid vecka 8 av studien för att vara berättigade till registrering i steg 1 av studien
• Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda två effektiva preventivmetoder från screening, och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten; upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel.
• Kvinnor i fertil ålder definieras som de som inte är kirurgiskt sterila (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (definierad som 12 månader utan mens utan annan medicinsk orsak).
• Försökspersonerna måste använda två acceptabla metoder för effektiv preventivmetod enligt beskrivningen nedan.
• Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda 2 acceptabla metoder för effektiv preventivmetod från dag 1 och i 90 dagar efter mottagandet av den sista dosen av prövningsprodukten.

Exklusions kriterier:

• Anticancerterapi, monoklonal antikropp eller större operation inom 4 veckor före den första dosen av MEDI4736.
• Samtidig användning av hormoner för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. insulin för diabetes och hormonersättningsterapi) är acceptabel.
• Alla tidigare grad ≥ 3 irAE under behandling med immunterapi (inklusive anti-CTLA-4 eller anti-CD137 MAb) eller alla olösta irAE av någon grad (kontrollerade irAE-endokrinopatier är tillåtna).
• Före exponering för någon anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antikropp.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av MEDI4736, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.
• Eventuell olöst toxicitet CTCAE >Grad 2 från tidigare anticancerterapi.
• Aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren, förutom milda tillstånd som inte kräver systemisk behandling, såsom vitiligo.
• Eventuell samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. OBS: Lokal behandling av isolerade lesioner, exklusive mållesioner, för palliativ avsikt är acceptabel (t.ex. genom lokal ablation, kirurgi eller strålbehandling).
• Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, irritabel tarm, ulcerös kolit).
• Mottagande av strålbehandling inom 4 veckor före start av prövningsprodukt, eller begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av prövningsprodukten.
• Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i MEDI4736-formuleringen eller dess hjälpämnen.
• Kända metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som kräver behandling, såsom kirurgi, strålning eller steroider.
• Känd historia av bekräftad primär immunbrist.
• Historik av organtransplantationer som kräver terapeutisk immunsuppression.
• Annan malignitet inom 3 år, förutom icke-invasiva maligniteter såsom cervixcarcinom in situ (CIS), icke-melanomatöst hudkarcinom eller ductal carcinoma in situ (DCIS) i bröstet som har/har botts kirurgiskt, eller tidigare malignitet övervägts av utredaren vara av låg sannolikhet för återfall.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha aktiv hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
• Alla andra villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärderingen av undersökningsprodukten eller tolkningen av försökspersonens säkerhet eller studieresultat.
• Försökspersoner som är kända för att vara hiv-positiva.
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före mottagande av MEDI4736