Evaluer effektiviteten af ​​MEDI4736 i immunologiske undergrupper af avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Indhentet skriftligt informeret samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet CRC.
• Mikrosatellit-høj kolorektal cancer (også kendt som MSI-H, DNA mismatch reparationsmangel eller nogle gange Lynch syndrom); eller øget tumorinfiltrerende lymfocytter i en arkiveret tumorprøve eller frisk biopsi.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk CRC
• Forsøgspersoner har modtaget to eller flere tilgængelige standardterapier, der vides at forlænge overlevelsen, og som de ville blive betragtet som kvalificerede til. Sådanne behandlinger bør som minimum omfatte regimer indeholdende oxaliplatin og irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin (f.eks. FOLFOX og FOLFIRI eller deres varianter).
• Alder ≥ 18 år ved studiestart.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0 eller 1
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3.
• Blodpladeantal ≥ 90.000/mm3.
• ASAT og ALAT ≤ 3 × institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser.
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN for forsøgspersoner med dokumenteret/mistænkt Gilberts sygdom.
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN;
• Radiografisk målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• Forventet levetid ≥ 16 uger.
• Vilje til at give samtykke til brug af arkiveret væv til forskningsformål.
• Forsøgspersoner vil være forpligtet til at acceptere en biopsi udført ved baseline og igen i uge 8 af undersøgelsen for at være berettiget til tilmelding til fase 1 af undersøgelsen
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge 2 metoder til effektiv prævention fra screening og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag).
• Forsøgspersoner skal bruge 2 acceptable metoder til effektiv prævention som beskrevet nedenfor.
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge 2 acceptable metoder til effektiv prævention fra dag 1 og i 90 dage efter modtagelsen af ​​den endelige dosis af forsøgsproduktet.

Ekskluderingskriterier:

• Anticancerbehandling, monoklonalt antistof eller større operation inden for 4 uger før den første dosis MEDI4736.
• Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Enhver tidligere grad ≥ 3 irAE under modtagelse af immunterapi (inklusive anti-CTLA-4 eller anti-CD137 MAb) eller enhver uafklaret irAE af en hvilken som helst grad (kontrollerede irAE endokrinopatier er tilladt).
• Forudgående eksponering for ethvert anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistof.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis MEDI4736, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
• Enhver uafklaret toksicitet CTCAE >Grad 2 fra tidligere anti-cancerbehandling.
• Aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år, bortset fra milde tilstande, der ikke kræver systemisk behandling, såsom vitiligo.
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. BEMÆRK: Lokal behandling af isolerede læsioner, ekskl. mållæsioner, til palliativ hensigt er acceptabel (f.eks. ved lokal ablation, kirurgi eller strålebehandling).
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, irritabel tyktarm, colitis ulcerosa).
• Modtagelse af strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af forsøgsprodukt, eller begrænset strålingsområde til palliation inden for 2 uger efter den første dosis af forsøgsprodukt.
• Kendt allergi eller reaktion på enhver komponent i MEDI4736-formuleringen eller dens hjælpestoffer.
• Kendte metastaser i centralnervesystemet (CNS), der kræver behandling, såsom kirurgi, stråling eller steroider.
• Kendt historie med bekræftet primær immundefekt.
• Anamnese med organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression.
• Anden malignitet inden for 3 år, bortset fra ikke-invasive maligniteter såsom cervikal carcinoma in situ (CIS), non-melanomatøst carcinom i huden eller ductal carcinoma in situ (DCIS) i brystet, der er/er blevet kirurgisk helbredt, eller tidligere malignitet overvejet af efterforskeren at have lav sandsynlighed for gentagelse.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Kvinder, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
• Enhver anden betingelse, som efter investigatorens mening ville forstyrre evalueringen af ​​forsøgsproduktet eller fortolkningen af ​​forsøgspersonens sikkerhed eller undersøgelsesresultater.
• Forsøgspersoner, der vides at være hiv-positive.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før modtagelse af MEDI4736