PET-avbildning av PARP-aktivitet vid cancer

Poly(ADP-ribos) polymeras 1 (PARP1) är ett deoxiribonukleinsyra (DNA) reparationsenzym som möjliggör normal cellöverlevnad såväl som vissa cancerformer. Läkemedelsföretag har investerat kraftigt i utveckling av PARP1-hämmare eftersom dessa medel effektivt kan behandla vissa cancerformer som enskilda medel, och på så sätt bespara dessa patienter från kemoterapitoxicitet. Kliniska prövningar som testar PARP1-hämmare har dock visat blandade resultat på grund av oförmågan att mäta graden av PARP1-hämning i tumörer på ett tillförlitligt sätt. Att noggrant mäta tumörens PARP1-aktivitetsnivåer före och efter behandling med PARP1-hämmare kommer att: (1) möjliggöra identifiering av patienter vars tumörer uppvisar PARP-aktivitet och därför är goda kandidater för PARP-hämmarebehandling, och (2) bekräfta att adekvata doser av PARP1-hämmare administreras till patienter, vilket förbättrar dosvalet för vidare studier i kliniska prövningar. Således skulle icke-invasiva tillvägagångssätt för att mäta tumör PARP1-aktivitet ha kommersialiseringspotential för att inte bara stödja utvecklingen av PARP1-hämmare utan också efter Food and Drug Administration (FDA) godkännande för att bedöma kliniska PARP1-hämmare behandlingssvar.

Inflammation bidrar också till ett antal sjukdomar som involverar lungor och andra organ. Allt fler bevis tyder på att PARP1 också kan spela en central roll för att modulera immuninflammatoriska svar. Således kommer data från denna studie också att användas för att utveckla denna metod för att studera lunginflammatoriska svar.

En ny radiomärkt förening, [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), har genererats som kan användas för att mäta PARP1-aktivitet icke-invasivt och kvantitativt med hjälp av positronemissionstomografi (PET). Våra data i cancermodeller visar att upptaget av vår förening är specifik för PARP1-aktivitet och korrelerar med biokemiskt bestämd PARP1-aktivitet. Ytterligare preliminära data tyder också på att minskat [18F]FTT-upptag förutsäger tumörsvar på PARP-hämning med olaparib, en PARP1-hämmare som för närvarande utvärderas i kliniska prövningar. Därför genomför utredarna denna fas 0-studie för att utveckla [18F]FTT för klinisk användning hos cancerpatienter.

Hittills har inga biomarkörer utvecklats utöver genetiska tester för bröstcancer 1 och 2 (BRCA1/2) mutationer som kan hjälpa till med patientval för behandling med PARP-hämning. Dessutom finns ingen teknik tillgänglig för att övervaka effekten av PARP-hämning. Vår teknologi tillhandahåller både en biomarkör för patienturval och ett sätt att övervaka PARP-aktivitet under behandlingen.