PET-Bildgebung der PARP-Aktivität bei Krebs

Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 (PARP1) ist ein Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Reparaturenzym, das ein normales Zellüberleben sowie bestimmte Krebsarten ermöglicht. Pharmaunternehmen haben stark in die Entwicklung von PARP1-Inhibitoren investiert, da diese Wirkstoffe bestimmte Krebsarten als Einzelwirkstoffe wirksam behandeln können und so diese Patienten von Chemotherapie-Toxizitäten verschonen. Klinische Studien, in denen PARP1-Inhibitoren getestet wurden, haben jedoch gemischte Ergebnisse gezeigt, da der Grad der PARP1-Hemmung in Tumoren nicht zuverlässig gemessen werden kann. Die genaue Messung der Tumor-PARP1-Aktivitätsspiegel vor und nach der Behandlung mit PARP1-Inhibitoren wird: (1) die Identifizierung von Patienten ermöglichen, deren Tumore PARP-Aktivität aufweisen und daher gute Kandidaten für eine PARP-Inhibitor-Therapie sind, und (2) bestätigen, dass angemessene Dosen von PARP1-Inhibitoren verabreicht werden für Patienten, wodurch die Dosisauswahl für weitere Studien in klinischen Studien verbessert wird. Daher hätten nicht-invasive Ansätze zur Messung der tumoralen PARP1-Aktivität Kommerzialisierungspotenzial, da sie nicht nur die Entwicklung von PARP1-Inhibitoren unterstützen, sondern auch nach der Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) zur Bewertung des klinischen Ansprechens auf die Behandlung mit PARP1-Inhibitoren.

Entzündungen tragen auch zu einer Reihe von Erkrankungen bei, die die Lunge und andere Organe betreffen. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass PARP1 auch eine zentrale Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen des Immunsystems spielen könnte. Daher werden die Daten aus dieser Studie auch verwendet, um diesen Ansatz zur Untersuchung von Lungenentzündungsreaktionen zu entwickeln.

Eine neue radioaktiv markierte Verbindung, [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), wurde entwickelt, die zur nichtinvasiven und quantitativen Messung der PARP1-Aktivität mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet werden kann. Unsere Daten in Krebsmodellen zeigen, dass die Aufnahme unserer Verbindung spezifisch für die PARP1-Aktivität ist und mit der biochemisch bestimmten PARP1-Aktivität korreliert. Zusätzliche vorläufige Daten deuten auch darauf hin, dass eine verringerte [18F]FTT-Aufnahme eine Tumorreaktion auf die PARP-Hemmung mit Olaparib, einem PARP1-Inhibitor, der derzeit in klinischen Studien untersucht wird, vorhersagt. Daher führen die Forscher diese Phase-0-Studie durch, um [18F]FTT für den klinischen Einsatz bei Krebspatienten zu entwickeln.

Bis heute wurden keine Biomarker entwickelt, die über Gentests für Mutationen von Brustkrebs 1 und 2 (BRCA1/2) hinausgehen, die bei der Patientenauswahl für eine Behandlung mit PARP-Hemmung helfen können. Darüber hinaus sind keine Technologien verfügbar, um die Wirksamkeit der PARP-Hemmung zu überwachen. Unsere Technologie bietet sowohl einen Biomarker für die Patientenauswahl als auch ein Mittel zur Überwachung der PARP-Aktivität während der Behandlung.