Imagerie TEP de l'activité PARP dans le cancer

La poly(ADP-ribose) polymérase 1 (PARP1) est une enzyme de réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) qui permet la survie normale des cellules ainsi que certains cancers. Les sociétés pharmaceutiques ont investi massivement dans le développement d'inhibiteurs de PARP1 car ces agents peuvent traiter efficacement certains cancers en tant qu'agents uniques, épargnant ainsi à ces patients les toxicités de la chimiothérapie. Cependant, les essais cliniques testant les inhibiteurs de PARP1 ont donné des résultats mitigés en raison de l'incapacité à mesurer de manière fiable le degré d'inhibition de PARP1 dans les tumeurs. La mesure précise des niveaux d'activité tumorale PARP1 avant et après le traitement par inhibiteur de PARP1 permettra : (1) d'identifier les patients dont les tumeurs présentent une activité PARP et sont donc de bons candidats pour un traitement par inhibiteur de PARP, et (2) de confirmer que des doses adéquates d'inhibiteurs de PARP1 sont administrées aux patients, améliorant ainsi la sélection de la dose pour une étude plus approfondie dans les essais cliniques. Ainsi, des approches non invasives pour mesurer l'activité PARP1 tumorale auraient un potentiel de commercialisation non seulement en soutenant le développement d'inhibiteurs de PARP1, mais également après l'approbation de la Food and Drug Administration (FDA) pour évaluer les réponses cliniques au traitement des inhibiteurs de PARP1.

L'inflammation contribue également à un certain nombre de maladies impliquant les poumons et d'autres organes. De plus en plus de preuves suggèrent que PARP1 pourrait également jouer un rôle central dans la modulation des réponses inflammatoires immunitaires. Ainsi, les données de cet essai seront également utilisées pour développer cette approche pour étudier les réponses inflammatoires pulmonaires.

Un nouveau composé radiomarqué, le [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), a été généré et peut être utilisé pour mesurer l'activité PARP1 de manière non invasive et quantitative à l'aide de la tomographie par émission de positrons (TEP). Nos données dans les modèles de cancer montrent que l'absorption de notre composé est spécifique de l'activité PARP1 et est en corrélation avec l'activité PARP1 déterminée biochimiquement. Des données préliminaires supplémentaires suggèrent également qu'une diminution de l'absorption de [18F]FTT prédit la réponse tumorale à l'inhibition de PARP avec l'olaparib, un inhibiteur de PARP1 actuellement en cours d'évaluation dans des essais cliniques. Par conséquent, les chercheurs mènent cet essai de phase 0 pour développer [18F]FTT pour une utilisation clinique chez les patients cancéreux.

À ce jour, aucun biomarqueur n'a été développé au-delà des tests génétiques pour les mutations du cancer du sein 1 et 2 (BRCA1/2) qui peuvent aider à la sélection des patientes pour un traitement par inhibition de la PARP. De plus, aucune technologie n'est disponible pour surveiller l'efficacité de l'inhibition de la PARP. Notre technologie fournit à la fois un biomarqueur pour la sélection des patients et un moyen de surveiller l'activité PARP pendant le traitement.