Imágenes PET de la actividad de PARP en el cáncer

La poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) es una enzima reparadora del ácido desoxirribonucleico (ADN) que permite la supervivencia celular normal, así como ciertos tipos de cáncer. Las compañías farmacéuticas han invertido mucho en el desarrollo de inhibidores de PARP1 porque estos agentes pueden tratar con eficacia ciertos tipos de cáncer como agentes únicos, evitando así a esos pacientes las toxicidades de la quimioterapia. Sin embargo, los ensayos clínicos que probaron los inhibidores de PARP1 han demostrado resultados mixtos debido a la incapacidad de medir el grado de inhibición de PARP1 en los tumores de manera confiable. La medición precisa de los niveles de actividad de PARP1 tumoral antes y después del tratamiento con inhibidores de PARP1: (1) permitirá la identificación de pacientes cuyos tumores muestran actividad de PARP y, por lo tanto, son buenos candidatos para la terapia con inhibidores de PARP, y (2) confirmará que se están administrando las dosis adecuadas de inhibidores de PARP1 a los pacientes, mejorando así la selección de dosis para estudios posteriores en ensayos clínicos. Por lo tanto, los enfoques no invasivos para medir la actividad de PARP1 tumoral tendrían potencial de comercialización no solo para respaldar el desarrollo de inhibidores de PARP1, sino también después de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para evaluar las respuestas clínicas al tratamiento con inhibidores de PARP1.

La inflamación también contribuye a una serie de enfermedades que afectan a los pulmones y otros órganos. La creciente evidencia sugiere que PARP1 también puede desempeñar un papel central en la modulación de las respuestas inflamatorias inmunes. Por lo tanto, los datos de este ensayo también se utilizarán para desarrollar este enfoque para estudiar las respuestas inflamatorias pulmonares.

Se ha generado un nuevo compuesto radiomarcado, [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), que se puede utilizar para medir la actividad de PARP1 de forma no invasiva y cuantitativa mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Nuestros datos en modelos de cáncer muestran que la captación de nuestro compuesto es específica para la actividad de PARP1 y se correlaciona con la actividad de PARP1 determinada bioquímicamente. Datos preliminares adicionales también sugieren que la disminución de la captación de [18F]FTT predice la respuesta tumoral a la inhibición de PARP con olaparib, un inhibidor de PARP1 que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos. Por lo tanto, los investigadores están realizando este ensayo de fase 0 para desarrollar [18F]FTT para uso clínico en pacientes con cáncer.

Hasta la fecha, no se han desarrollado biomarcadores más allá de las pruebas genéticas para las mutaciones de cáncer de mama 1 y 2 (BRCA1/2) que puedan ayudar en la selección de pacientes para el tratamiento con inhibición de PARP. Además, no hay tecnologías disponibles para monitorear la eficacia de la inhibición de PARP. Nuestra tecnología proporciona tanto un biomarcador para la selección de pacientes como un medio para monitorear la actividad de PARP durante el tratamiento.