Imagens de PET da atividade de PARP em câncer

A poli(ADP-ribose) polimerase 1 (PARP1) é uma enzima de reparo do ácido desoxirribonucleico (DNA) que permite a sobrevivência celular normal, bem como certos tipos de câncer. As empresas farmacêuticas têm investido pesadamente no desenvolvimento de inibidores de PARP1 porque esses agentes podem efetivamente tratar certos tipos de câncer como agentes únicos, poupando assim os pacientes de toxicidades de quimioterapia. No entanto, ensaios clínicos testando inibidores de PARP1 demonstraram resultados mistos devido à incapacidade de medir o grau de inibição de PARP1 em tumores de forma confiável. Medir com precisão os níveis de atividade de PARP1 tumoral antes e depois do tratamento com inibidor de PARP1 irá: (1) permitir a identificação de pacientes cujos tumores exibem atividade de PARP e, portanto, são bons candidatos para terapia com inibidor de PARP e (2) confirmar que doses adequadas de inibidores de PARP1 estão sendo administradas aos pacientes, melhorando assim a seleção da dose para estudos adicionais em ensaios clínicos. Assim, abordagens não invasivas para medir a atividade tumoral de PARP1 teriam potencial de comercialização não apenas para apoiar o desenvolvimento de inibidores de PARP1, mas também após a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para avaliar as respostas clínicas ao tratamento com inibidores de PARP1.

A inflamação também contribui para uma série de doenças envolvendo os pulmões e outros órgãos. Evidências crescentes sugerem que o PARP1 também pode desempenhar um papel central na modulação das respostas inflamatórias imunes. Assim, os dados deste estudo também serão usados ​​para desenvolver esta abordagem para estudar as respostas inflamatórias pulmonares.

Um novo composto radiomarcado, [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), foi gerado e pode ser usado para medir a atividade de PARP1 de forma não invasiva e quantitativa usando tomografia por emissão de pósitrons (PET). Nossos dados em modelos de câncer mostram que a absorção de nosso composto é específica para a atividade de PARP1 e se correlaciona com a atividade de PARP1 determinada bioquimicamente. Dados preliminares adicionais também sugerem que a captação reduzida de [18F]FTT prediz a resposta do tumor à inibição de PARP com olaparibe, um inibidor de PARP1 atualmente sendo avaliado em ensaios clínicos. Portanto, os investigadores estão conduzindo este estudo de Fase 0 para desenvolver [18F]FTT para uso clínico em pacientes com câncer.

Até o momento, nenhum biomarcador foi desenvolvido além do teste genético para mutações de câncer de mama 1 e 2 (BRCA1/2) que possam auxiliar na seleção de pacientes para tratamento com inibição de PARP. Além disso, não há tecnologias disponíveis para monitorar a eficácia da inibição de PARP. Nossa tecnologia fornece um biomarcador para seleção de pacientes, bem como um meio de monitorar a atividade de PARP durante o tratamento.