Imaging PET dell'attività PARP nel cancro

La poli(ADP-ribosio) polimerasi 1 (PARP1) è un enzima di riparazione dell'acido desossiribonucleico (DNA) che consente la normale sopravvivenza cellulare e alcuni tipi di cancro. Le aziende farmaceutiche hanno investito molto nello sviluppo dell'inibitore PARP1 perché questi agenti possono trattare efficacemente alcuni tumori come singoli agenti, risparmiando così quei pazienti dalle tossicità della chemioterapia. Tuttavia, gli studi clinici che hanno testato gli inibitori di PARP1 hanno dimostrato risultati contrastanti a causa dell'incapacità di misurare in modo affidabile il grado di inibizione di PARP1 nei tumori. La misurazione accurata dei livelli di attività tumorale di PARP1 prima e dopo il trattamento con inibitori di PARP1: (1) consentirà l'identificazione di pazienti i cui tumori mostrano attività di PARP e sono quindi buoni candidati per la terapia con inibitori di PARP e (2) confermerà che vengono somministrate dosi adeguate di inibitori di PARP1 ai pazienti, migliorando così la selezione della dose per ulteriori studi negli studi clinici. Pertanto, gli approcci non invasivi per misurare l'attività tumorale di PARP1 avrebbero un potenziale di commercializzazione non solo nel supportare lo sviluppo di inibitori di PARP1, ma anche dopo l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA) per valutare le risposte cliniche al trattamento dell'inibitore di PARP1.

L'infiammazione contribuisce anche a una serie di malattie che coinvolgono i polmoni e altri organi. Prove crescenti suggeriscono che PARP1 può anche svolgere un ruolo centrale nella modulazione delle risposte infiammatorie immunitarie. Pertanto, i dati di questo studio verranno utilizzati anche per sviluppare questo approccio per lo studio delle risposte infiammatorie polmonari.

È stato generato un nuovo composto radiomarcato, [18F]FluorThanatrace ([18F]FTT), che può essere utilizzato per misurare l'attività PARP1 in modo non invasivo e quantitativo utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET). I nostri dati nei modelli di cancro mostrano che l'assorbimento del nostro composto è specifico per l'attività PARP1 e correla con l'attività PARP1 determinata biochimicamente. Ulteriori dati preliminari suggeriscono anche che la ridotta captazione di [18F]FTT predice la risposta del tumore all'inibizione di PARP con olaparib, un inibitore di PARP1 attualmente in fase di valutazione negli studi clinici. Pertanto, i ricercatori stanno conducendo questo studio di Fase 0 per sviluppare [18F]FTT per uso clinico nei pazienti oncologici.

Ad oggi, nessun biomarcatore è stato sviluppato oltre ai test genetici per le mutazioni del carcinoma mammario 1 e 2 (BRCA1/2) che possono aiutare nella selezione dei pazienti per il trattamento con l'inibizione di PARP. Inoltre, non sono disponibili tecnologie per monitorare l'efficacia dell'inibizione di PARP. La nostra tecnologia fornisce sia un biomarcatore per la selezione dei pazienti sia un mezzo per monitorare l'attività PARP durante il trattamento.