Subthalamisk stimulering vid Tourettes syndrom (STN-DBSinTS)

Bakgrund Tourettes syndrom (TS) kännetecknas av förekomsten, före 18 års ålder, av multipla motoriska och vokala tics, som inte nödvändigtvis förekommer samtidigt. Tics utgör det kliniska kännetecknet för TS; de är plötsliga, korta, intermittenta ofrivilliga (eller semi-ofrivilliga) rörelser (motoriska tics) eller ljud (ljudtics). Svårighetsgraden av ticsen varierar: vissa patienter har milda eller uthärdliga tics, medan ticsen hos andra är så allvarliga att de orsakar benfrakturer eller cervikal myelopati. Diagnostiska kriterier som fastställts av Tourette Syndrome Classification Study Group och American Psychiatric Association används ofta. Det är för närvarande känt att TS är mycket vanligare än man tidigare trott, med en prevalens på 1 till 10 barn till ungdomar per 1000.

Tics behandlas vanligtvis i fall där funktionshinder i skolan, i den sociala miljön eller i hemmet är tillräckligt allvarliga för att motivera medicinsk intervention. TS uppträder vanligtvis med komorbida drag, huvudsakligen bestående av tvångsmässiga drag, uppmärksamhetsbrist med hyperaktivitetsstörning och depression. Psykopatologiska egenskaper är delvis en efterdyning av tics, särskilt hos de patienter som visar allvarliga tics som påverkar deras sociala aktiviteter och arbetsaktiviteter. Därför kan förbättring av tics avsevärt förbättra det dagliga livet och anpassningen till sociala miljöer och arbetsmiljöer.

Medicinering är förstahandsvalsbehandlingen, med syftet att minska intensiteten av tics och de associerade kliniska egenskaperna. Olika läkemedel, som tillhör flera farmakologiska klasser, såsom a-adrenerga läkemedel, typiska och atypiska neuroleptika och tetrabenazin används. I vissa fall ger läkemedelsbehandling tillfredsställande symtomatisk nytta. Sammantaget räknar man med att en meningsfull andel av TS-patienterna inte har tillräcklig nytta av läkemedelsbehandling och majoriteten av patienterna har biverkningar av varierande svårighetsgrad.

Ablativ psykokirurgi har historiskt använts för att behandla svårare fall av TS, men resultaten har varit nedslående och belastade av oåterkalleliga biverkningar. Den nyligen utvecklade tekniken för djup hjärnstimulering (DBS) gör det möjligt att selektivt modulera aktiviteten hos hjärnstrukturer som styr rörelser och beteenden hos patienter med olika neurologiska störningar. Detta tillvägagångssätt är motiverat för de patienter som svarar dåligt på tillgänglig medicinsk terapi.

Nyligen har terapeutiska DBS-prövningar utförts på patienter med svår TS, som inte kontrollerades på ett tillfredsställande sätt av medicinering. Till en början har samma thalamiska kärnor som riktats till ablativ kirurgi, särskilt det centromedian-parafascikulära (CM-pf) nukleära komplexet, implanterats med viss framgång.

Ett annat anatomiskt mål har varit den främre kapseln i närheten av nucleus accumbens eller själva nucleus accumbens, som syftar till att interferera med tics och tvångsmässiga drag samtidigt. På senare tid har globus pallidus internum (GPi) implanterats. Detta utgör basalgangliernas huvudutgångsstation mot thalamus och hjärnbarken.

Hypotesdrivna motiveringar

1. Det finns preliminära bevis för att den subthalamiska kärnan kan vara ett annat lovande mål vid behandling av motoriska och icke-motoriska egenskaper hos TS. En klinisk observation har nyligen visat att STN DBS förbättrade motoriska och vokala tics hos en patient med konsistens av Parkinsons sjukdom och TS
2. Litteraturbevis har visat att stereotypa beteenden hos icke-mänskliga primater, som liknar tics och tvångssyndrom, var relaterade till dysfunktion av de limbiska delarna av globus pallidus externum, STN och SN reticulata, snarare än till dysfunktion av GPi
3. Ur ett fysiologiskt perspektiv intar STN en privilegierad position som påverkar både utgående kärnor från basalganglierna, GPi och substantia nigra (SN) reticulata. Flera fynd har belyst STN:s förmodade roll för att integrera emotionella, kognitiva och motoriska funktioner och denna kärna skulle därför vara ett effektivt mål för behandling av tillstånd som kombinerar motoriska symtom, beteendestörningar, tvångssyndrom.
4. Involvering av SN i TS hittades också i en funktionell MRT-studie. Dessutom var stimulering av den främre STN effektiv för att minska stereotyper i en primatmodell av beteendestörning och STN DBS i PD kan också resultera i beteendeförändringar. I själva verket kan den lilla storleken på denna kärna möjliggöra modulering av onormal neuronal aktivitet i både limbiska och sensorimotoriska territorier, lättare än GPi eller thalamisk DBS
5. Den lilla och väldefinierade volymen av STN kombinerat med väl standardiserade implantattekniker skulle leda till en minskad variabilitet mellan patienter i målinriktning

Nyheten i projektet STN kan vara ett potentiellt mål för DBS i TS. Valet av STN som mål för detta projekt är den nuvarande modellen för basalgangliernas funktion: denna anatomiska placering syftar till att modulera de sensoriska-motoriska, associativa och limbiska underavdelningarna av kortiko-subkortikala-kortikala loopar som tros vara dysfunktionella i TS. STN DBS kan ge en snabbare lindring av symtom än mediala talamuskärnor eller GPi-stimulering.

Huvudsyftet med detta projekt är att utvärdera effektiviteten av subthalamisk nucleus djup hjärnstimulering (STN DBS) vid behandling av motoriska och foniska tics vid medicinskt refraktär Tourettes syndrom (TS).

Sekundära mål är att individualisera och standardisera de bästa elektriska parametrarna för STN-stimulering vid TS, att utvärdera effektiviteten och säkerheten på icke-motoriska TS-egenskaper, såsom beteendeavvikelser och psykiatriska störningar, under kronisk STN-stimulering, för att korrelera förbättringen av TS-motoriken. och icke-motoriska symtom på modifieringen av hjärnaktivitet registrerad av PET-studie och för att utforska patofysiologin för TS, och för att utvärdera säkerheten för STN DBS hos TS-patienter.

Klinisk utvärdering kommer att omfatta en fullständig neurologisk undersökning (videofilmade tic-skalor genomgående), en strukturerad psykologisk intervju och en psykiatrisk utvärdering. Kvantitativa utvärderingar kommer att utföras med hjälp av lämpliga validerade neurologiska (inklusive Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) och neuropsykologiska betygsskalor, inklusive Yale-Brown Obsessive Compulsive-skalan (Y-BOCS), som beskrivs i detalj nedan.

Neurologiska utvärderingar

• Tourettes checklista för motoriska och ljudliga tics
• YTGSS
• Global assessment scale (GAS)
• Global Clinical Impression Scale (GCI-S)
• Sjukdomsprofil (SIP)
• Gilles de la Tourettes syndrom, livskvalitetsskala (GTS-QOL)

Beteendeutvärderingar

• Y-BOCS
• Depression (MADRS, HAM-D)
• ADHD och ångest (ADHD-RS, HAM-A)

Neuropsykologiska utvärderingar

• Global försämring
• Verkställande funktioner
• Fungerande minne
• Flytande

Effektberäkning. En retrospektiv analys av publicerade data om DBS-behandlade TS-patienter rapporterar en genomsnittlig YGTSS vid inkludering av 50 ±15 poäng. Detta är i linje med våra inklusionskriterier YGTSS >35. Med tanke på att en förbättring på 50 % är meningsfull förväntas en variation på 25 punkter från baslinje till postimplantation i den aktiva stimuleringsgruppen och en 10 % 5-punkters variation i skenstimuleringsgruppen. Utredarna antar en jämförbar standardavvikelse vid baslinjen och i slutet av observationsperioderna och en god korrelation av YGTSS-mått (korrelationskoefficient: 0,8). Ett faktiskt antal på minst 5 patienter per grupp bör tillåta att visa en 25-punkts YGTSS-skillnad mellan de två aktiva stimulerings- och skenstimuleringsgrupperna, med en statistisk styrka på 85 % (bilateralt Mann-Whitney-Wilcoxon-test, alfa = 5 %).