Subthalamisk stimulering ved Tourettes syndrom (STN-DBSinTS)

Bakgrunn Tourettes syndrom (TS) er karakterisert ved forekomst, før 18 års alder, av multiple motoriske og vokale tics, som ikke nødvendigvis oppstår samtidig. Tics utgjør det kliniske kjennetegnet til TS; de er plutselige, korte, intermitterende ufrivillige (eller semi-ufrivillige) bevegelser (motoriske tics) eller lyder (lyd-tics). Tic-alvorlighetsgraden varierer: noen pasienter har milde eller utholdelige tics, mens tics hos andre er så alvorlige at de forårsaker beinbrudd eller cervikal myelopati. Diagnostiske kriterier satt av Tourette Syndrome Classification Study Group og American Psychiatric Association brukes ofte. Det er for tiden erkjent at TS er langt mer vanlig enn tidligere antatt, med en prevalens på 1 til 10 barn av ungdom per 1000.

Tics behandles vanligvis i tilfeller der funksjonshemming på skolen, i det sosiale miljøet eller hjemme er alvorlig nok til å rettferdiggjøre medisinsk intervensjon. TS viser seg ofte med komorbide trekk, hovedsakelig bestående av tvangsmessige trekk, oppmerksomhetssvikt med hyperaktivitetsforstyrrelser og depresjon. Psykopatologiske trekk er delvis et kjølvann av tics, spesielt hos pasienter som viser alvorlige tics som påvirker deres sosiale aktiviteter og arbeidsaktiviteter. Derfor kan forbedring av tics betydelig forbedre dagliglivet og tilpasningen til sosiale og arbeidsmiljøer.

Medisinering er førstevalgsbehandlingen, med mål om å redusere intensiteten av tics og de tilhørende kliniske egenskapene. Ulike legemidler, som tilhører flere farmakologiske klasser, som α-adrenerge legemidler, typiske og atypiske nevroleptika og tetrabenazin brukes. I noen tilfeller gir medikamentell behandling tilfredsstillende symptomatisk fordel. Samlet sett regner man med at en meningsfull andel av TS-pasientene ikke har tilstrekkelig utbytte av medikamentell behandling, og flertallet av pasientene har bivirkninger av varierende alvorlighetsgrad.

Ablativ psykokirurgi har historisk vært brukt til å behandle mer alvorlige tilfeller av TS, men resultatene har vært skuffende og belastet av irreversible bivirkninger. Den nylig utviklede teknikken for dyp hjernestimulering (DBS) gjør det mulig å selektivt modulere aktiviteten til hjernestrukturer som kontrollerer bevegelser og atferd hos pasienter med forskjellige nevrologiske lidelser. Denne tilnærmingen er berettiget hos de pasientene som reagerer dårlig på tilgjengelig medisinsk behandling.

Nylig har terapeutiske DBS-studier blitt utført på pasienter med alvorlig TS, som ikke ble tilfredsstillende kontrollert av medisiner. Til å begynne med har de samme thalamuskjernene som er målrettet mot ablativ kirurgi, spesielt det centromedian-parafascikulære (CM-pf) kjernekomplekset, blitt implantert med en viss suksess.

Et annet anatomisk mål har vært den fremre kapselen i nærheten av nucleus accumbens eller nucleus accumbens selv, med sikte på å forstyrre tics og obsessiv-kompulsive trekk på samme tid. Nylig har globus pallidus internum (GPi) blitt implantert. Dette utgjør hovedutgangsstasjonen til basalgangliene mot thalamus og hjernebarken.

Hypotesedrevne begrunnelser

1. Det er foreløpige bevis på at den subthalamiske kjernen kan være et annet lovende mål ved behandling av motoriske og ikke-motoriske trekk ved TS. En klinisk observasjon har nylig vist at STN DBS forbedret motoriske og vokale tics hos en pasient med konsistens av Parkinsons sykdom og TS
2. Litteraturbevis har vist at stereotyp atferd hos ikke-menneskelige primater, som ligner tics og tvangslidelser, var relatert til dysfunksjon av de limbiske delene av globus pallidus externum, STN og SN reticulata, snarere enn til dysfunksjon av GPi
3. Fra et fysiologisk perspektiv inntar STN en privilegert posisjon som påvirker begge utgangskjernene til basalgangliene, GPi og substantia nigra (SN) reticulata. Flere funn har fremhevet den antatte rollen til STN i å integrere emosjonelle, kognitive og motoriske funksjoner, og denne kjernen vil dermed være et effektivt mål for behandling av tilstander som kombinerer motoriske symptomer, atferdsforstyrrelser, tvangslidelser.
4. Involvering av SN i TS ble også funnet i en funksjonell MR-studie. Videre var stimulering av den fremre STN effektiv for å redusere stereotypier i en primatmodell av atferdsforstyrrelse, og STN DBS i PD kan også resultere i atferdsendringer. Faktisk kan den lille størrelsen på denne kjernen tillate modulering av unormal nevronal aktivitet av både limbiske og sensorimotoriske territorier, lettere enn GPi eller thalamisk DBS
5. Det lille og veldefinerte volumet til STN kombinert med godt standardiserte implantatteknikker vil føre til en redusert variasjon mellom pasienter i målretting

Nyheten i prosjektet STN kan være et potensielt mål for DBS i TS. Valget av STN som mål for dette prosjektet er den nåværende modellen for funksjon av basalganglier: denne anatomiske plasseringen tar sikte på å modulere de sensorisk-motoriske, assosiative og limbiske underavdelingene av kortiko-subkortikale-kortikale løkker som antas å være dysfunksjonelle i TS. STN DBS kan gi en raskere lindring av symptomer enn mediale thalamuskjerner eller GPi-stimulering.

Hovedmålet med dette prosjektet er å evaluere effekten av subthalamisk nucleus deep brain stimulation (STN DBS) ved behandling av motoriske og fonetiske tics ved medisinsk refraktær Tourettes syndrom (TS).

Sekundære mål er å individualisere og standardisere de beste elektriske parametrene for STN-stimulering i TS, for å evaluere effektiviteten og sikkerheten på ikke-motoriske TS-funksjoner, som atferdsavvik og psykiatriske lidelser, under kronisk STN-stimulering, for å korrelere forbedringen av TS-motorikken og ikke-motoriske symptomer på modifikasjonen i hjerneaktivitet registrert av PET-studie og for å utforske patofysiologien til TS, og for å evaluere sikkerheten til STN DBS hos TS-pasienter.

Klinisk evaluering vil inkludere en fullstendig nevrologisk undersøkelse (videofilmet tic-skalaer gjennomgående), et strukturert psykologisk intervju og en psykiatrisk evaluering. Kvantitative evalueringer vil bli utført ved å bruke passende validerte nevrologiske (inkludert Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) og nevropsykologiske vurderingsskalaer, inkludert Yale-Brown Obsessive Compulsive-skalaen (Y-BOCS), som beskrevet nedenfor.

Nevrologiske evalueringer

• Tourettes sjekkliste for motoriske og fonetiske tics
• YTGSS
• Global vurderingsskala (GAS)
• Global Clinical Impression Scale (GCI-S)
• Sykdomspåvirkningsprofil (SIP)
• Gilles de la Tourette syndrom-livskvalitetsskala (GTS-QOL)

Atferdsmessige evalueringer

• Y-BOCS
• Depresjon (MADRS, HAM-D)
• ADHD og angst (ADHD-RS, HAM-A)

Nevropsykologiske evalueringer

• Global forverring
• Utøvende funksjoner
• Arbeidsminne
• Flytende

Effektberegning. En retrospektiv analyse av publiserte data om DBS-behandlede TS-pasienter rapporterer en gjennomsnittlig YGTSS ved inkludering av 50 ±15 poeng. Dette er i tråd med våre inklusjonskriterier på YGTSS >35. Med tanke på en 50 % forbedring som meningsfull, forventes en 25-punkts variasjon fra baseline til post-implantasjon i den aktive stimuleringsgruppen og en 10 % 5-punkts variasjon i den falske stimuleringsgruppen. Undersøkerne antar et sammenlignbart standardavvik ved baseline og ved slutten av observasjonsperiodene og en god korrelasjon av YGTSS-mål (korrelasjonskoeffisient: 0,8). Et faktisk antall på minst 5 pasienter per gruppe bør tillate å demonstrere en 25-punkts YGTSS-forskjell mellom de to aktive stimulerings- og sham-stimuleringsgruppene, med en statistisk styrke på 85 % (bilateral Mann-Whitney-Wilcoxon-test, alfa = 5 %).