Subthalamische stimulatie bij het syndroom van Gilles de la Tourette (STN-DBSinTS)

Achtergrond Het syndroom van Gilles de la Tourette (TS) wordt gekenmerkt door het vóór de leeftijd van 18 jaar optreden van meerdere motorische en vocale tics, die niet noodzakelijkerwijs gelijktijdig voorkomen. Tics vormen het klinische kenmerk van TS; het zijn plotselinge, korte, intermitterende onwillekeurige (of semi-onwillekeurige) bewegingen (motorische tics) of geluiden (geluidstics). De ernst van de tic is variabel: sommige patiënten hebben milde of draaglijke tics, terwijl bij andere de tics zo ernstig zijn dat ze botbreuken of cervicale myelopathie veroorzaken. Diagnostische criteria die zijn opgesteld door de Tourette Syndrome Classification Study Group en de American Psychiatric Association worden vaak gebruikt. Momenteel wordt erkend dat TS veel vaker voorkomt dan eerder werd gedacht, met een prevalentie van 1 tot 10 kinderen van adolescenten per 1000.

Tics worden meestal behandeld in gevallen waarin de handicap op school, in de sociale omgeving of thuis ernstig genoeg is om medische interventie te rechtvaardigen. TS vertoont gewoonlijk comorbide kenmerken, voornamelijk bestaande uit obsessief-compulsieve kenmerken, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en depressie. Psychopathologische kenmerken zijn gedeeltelijk een nasleep van tics, vooral bij patiënten die ernstige tics vertonen die hun sociale en werkactiviteiten beïnvloeden. Daarom kan verbetering van tics het dagelijks leven en de aanpassing aan sociale en werkomgevingen aanzienlijk verbeteren.

Medicatie is de behandeling van eerste keuze, met als doel de intensiteit van de tics en de bijbehorende klinische kenmerken te verminderen. Er worden verschillende geneesmiddelen gebruikt die tot verschillende farmacologische klassen behoren, zoals α-adrenerge geneesmiddelen, typische en atypische neuroleptica en tetrabenazine. In sommige gevallen levert medicamenteuze behandeling voldoende symptomatisch voordeel op. Over het algemeen wordt aangenomen dat een aanzienlijk deel van de TS-patiënten niet voldoende baat heeft bij medicamenteuze behandeling en dat de meerderheid van de patiënten bijwerkingen van variabele ernst heeft.

Ablatieve psychochirurgie is van oudsher gebruikt om ernstigere gevallen van TS te behandelen, maar de resultaten waren teleurstellend en gingen gepaard met onomkeerbare bijwerkingen. De recent ontwikkelde techniek van diepe hersenstimulatie (DBS) maakt het mogelijk om selectief de activiteit te moduleren van hersenstructuren die bewegingen en gedragingen controleren bij patiënten met verschillende neurologische aandoeningen. Deze aanpak is gerechtvaardigd bij patiënten die slecht reageren op de beschikbare medische therapie.

Onlangs zijn therapeutische DBS-onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met ernstige TS, die niet voldoende onder controle waren met medicatie. Aanvankelijk werden dezelfde thalamische kernen die het doelwit waren van ablatieve chirurgie, met name het centromediaan-parafasciculaire (CM-pf) nucleaire complex, met enig succes geïmplanteerd.

Een ander anatomisch doelwit was het voorste kapsel in de nabijheid van de nucleus accumbens of de nucleus accumbens zelf, gericht op het tegelijkertijd verstoren van tics en obsessief-compulsieve kenmerken. Meer recentelijk is de globus pallidus internum (GPi) geïmplanteerd. Dit vormt het belangrijkste uitvoerstation van de basale ganglia naar de thalamus en de hersenschors.

Hypothese gedreven beweegredenen

1. Er is voorlopig bewijs dat de nucleus subthalamicus een ander veelbelovend doelwit kan zijn bij de behandeling van motorische en niet-motorische kenmerken van TS. Een klinische observatie heeft onlangs aangetoond dat STN DBS motorische en vocale tics verbeterde bij een patiënt met consistentie van de ziekte van Parkinson en TS
2. Bewijzen uit de literatuur hebben aangetoond dat stereotiep gedrag bij niet-menselijke primaten, dat lijkt op tics en dwangstoornissen, eerder verband hield met disfunctie van de limbische delen van de globus pallidus externum, de STN en de SN reticulata dan met disfunctie van de GPi.
3. Vanuit een fysiologisch perspectief neemt STN een bevoorrechte positie in die beide outputkernen van de basale ganglia, GPi en substantia nigra (SN) reticulata beïnvloedt. Verschillende bevindingen hebben de vermeende rol van de STN bij het integreren van emotionele, cognitieve en motorische functies benadrukt en deze kern zou dus een effectief doelwit zijn voor de behandeling van aandoeningen die motorische symptomen, gedragsstoornissen, obsessief-compulsieve stoornissen combineren.
4. Betrokkenheid van de SN bij TS werd ook gevonden in een functionele MRI-studie. Bovendien was stimulatie van de voorste STN effectief in het verminderen van stereotypen in een primatenmodel van gedragsstoornis en STN DBS bij PD kan ook leiden tot gedragsveranderingen. Inderdaad, de kleine omvang van deze kern kan modulatie van abnormale neuronale activiteit van zowel limbische als sensomotorische gebieden mogelijk maken, gemakkelijker dan GPi of thalamische DBS
5. Het kleine en goed gedefinieerde volume van de STN in combinatie met goed gestandaardiseerde implantatietechnieken zou leiden tot een verminderde interpatiëntvariabiliteit bij het richten

De nieuwigheid van het project De STN kan een potentieel doelwit zijn voor DBS in TS. De keuze voor STN als doelwit voor dit project is het huidige model van de werking van de basale ganglia: deze anatomische locatie is gericht op het moduleren van de sensomotorische, associatieve en limbische onderverdelingen van cortico-subcorticale-corticale lussen waarvan wordt aangenomen dat ze disfunctioneel zijn bij TS. STN DBS kan een snellere verlichting van de symptomen geven dan mediale thalamuskernen of GPi-stimulatie.

Het hoofddoel van dit project is het evalueren van de effectiviteit van subthalamische nucleus diepe hersenstimulatie (STN DBS) bij de behandeling van motorische en fonische tics bij medisch refractair syndroom van Gilles de la Tourette (TS).

Secundaire doelstellingen zijn het individualiseren en standaardiseren van de beste elektrische parameters voor STN-stimulatie bij TS, het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van niet-motorische TS-kenmerken, zoals gedragsafwijkingen en psychiatrische stoornissen, tijdens chronische STN-stimulatie, het correleren van de verbetering van TS-motoriek. en niet-motorische symptomen tot de wijziging in hersenactiviteit geregistreerd door PET-onderzoek en om de pathofysiologie van TS te onderzoeken, en om de veiligheid van STN DBS bij TS-patiënten te evalueren.

Klinische evaluatie omvat een volledig neurologisch onderzoek (op video opgenomen tic-schalen overal), een gestructureerd psychologisch interview en een psychiatrische evaluatie. Kwantitatieve evaluaties zullen worden uitgevoerd met behulp van geschikte gevalideerde neurologische (inclusief de Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) en neuropsychologische beoordelingsschalen, inclusief de Yale-Brown Obsessive Compulsive scale (Y-BOCS), zoals hieronder beschreven.

Neurologische evaluaties

• Tourette's motorische en fonische tics-checklist
• YTGSS
• Wereldwijde beoordelingsschaal (GAS)
• Wereldwijde klinische indrukschaal (GCI-S)
• Ziekte-impactprofiel (SIP)
• Gilles de la Tourette syndroom - kwaliteit van leven schaal (GTS-QOL)

Gedragsevaluaties

• Y-BOCS
• Depressie (MADRS, HAM-D)
• ADHD en angst (ADHD-RS, HAM-A)

Neuropsychologische evaluaties

• Wereldwijde achteruitgang
• Uitvoerende functies
• Werkgeheugen
• Vloeiend

Vermogensberekening. Een retrospectieve analyse van gepubliceerde gegevens over met DBS behandelde TS-patiënten meldt een gemiddelde YGTSS bij opname van 50 ±15 punten. Dit is in overeenstemming met onze opnamecriteria van YGTSS >35. Als een verbetering van 50% als zinvol wordt beschouwd, wordt een variatie van 25 punten verwacht vanaf de basislijn tot na de implantatie in de groep met actieve stimulatie en een variatie van 10% van 5 punten in de schijnstimulatiegroep. De onderzoekers gaan uit van een vergelijkbare standaarddeviatie bij baseline en aan het einde van de observatieperiodes en een goede correlatie van YGTSS-metingen (correlatiecoëfficiënt: 0,8). Een feitelijk aantal van ten minste 5 patiënten per groep zou het mogelijk moeten maken om een ​​YGTSS-verschil van 25 punten aan te tonen tussen de twee actieve stimulatiegroepen en de schijnstimulatiegroepen, met een statistische potentie van 85% (bilaterale Mann-Whitney-Wilcoxon-test, alfa = 5 %).