Subtalamická stimulace u Tourettova syndromu (STN-DBSinTS)

Pozadí Tourettův syndrom (TS) je charakterizován výskytem mnohočetných motorických a vokálních tiků před 18. rokem života, které se nemusí nutně vyskytovat současně. Tiky představují klinický znak TS; jsou to náhlé, krátké, přerušované mimovolní (nebo polomimovolné) pohyby (motorické tiky) nebo zvuky (zvukové tiky). Závažnost tiků je různá: někteří pacienti mají mírné nebo snesitelné tiky, zatímco u jiných jsou tiky tak závažné, že způsobují zlomeniny kostí nebo cervikální myelopatii. Běžně se používají diagnostická kritéria stanovená Tourette Syndrome Classification Study Group a American Psychiatric Association. V současné době se uznává, že TS je mnohem častější, než se dříve myslelo, s prevalencí 1 až 10 dětí adolescentů na 1000.

Tiky se obvykle léčí v případech, kdy je postižení ve škole, v sociálním prostředí nebo doma natolik závažné, že vyžaduje lékařskou intervenci. TS se běžně projevuje komorbidními rysy, které spočívají především v obsedantně-kompulzivních rysech, deficitu pozornosti s hyperaktivitou a depresí. Psychopatologické rysy jsou částečně následkem tiků, zejména u těch pacientů, kteří vykazují závažné tiky ovlivňující jejich sociální a pracovní aktivity. Zmírnění tiků proto může podstatně zlepšit každodenní život a adaptaci na sociální a pracovní prostředí.

Léčbou první volby je medikace, jejímž cílem je snížit intenzitu tiků a související klinické projevy. Používají se různé léky, které patří do několika farmakologických tříd, jako jsou α-adrenergní léky, typická a atypická neuroleptika a tetrabenazin. V některých případech medikamentózní léčba poskytuje uspokojivý symptomatický přínos. Celkově se počítá, že významná část pacientů s TS nemá adekvátní přínos medikamentózní léčby a většina pacientů má vedlejší účinky různé závažnosti.

Ablativní psychochirurgie byla historicky používána k léčbě závažnějších případů TS, ale výsledky byly zklamáním a zatížené nevratnými vedlejšími účinky. Nedávno vyvinutá technika hluboké mozkové stimulace (DBS) umožňuje selektivně modulovat aktivitu mozkových struktur, které řídí pohyby a chování u pacientů s různými neurologickými poruchami. Tento přístup je opodstatněný u pacientů, kteří špatně reagují na dostupnou lékařskou terapii.

Nedávno byly provedeny terapeutické studie DBS u pacientů s těžkou formou TS, kteří nebyli uspokojivě kontrolováni medikací. Nejprve byla s určitým úspěchem implantována stejná thalamická jádra cílená ablativní chirurgií, zejména centromediánně-parafascikulární (CM-pf) jaderný komplex.

Dalším anatomickým cílem bylo přední pouzdro v blízkosti nucleus accumbens nebo samotné nucleus accumbens, s cílem interferovat s tiky a obsedantně-kompulzivními rysy současně. V poslední době byl implantován globus pallidus internum (GPi). To představuje hlavní výstupní stanici bazálních ganglií směrem k thalamu a mozkové kůře.

Zdůvodnění hypotéz

1. Existují předběžné důkazy, že subtalamické jádro může být dalším slibným cílem při léčbě motorických a nemotorických rysů TS. Klinické pozorování nedávno ukázalo, že STN DBS zlepšil motorické a hlasové tiky u pacienta s konzistencí Parkinsonovy choroby a TS
2. Důkazy z literatury ukázaly, že stereotypní chování u primátů, připomínající tiky a kompulzivní poruchy, souviselo spíše s dysfunkcí limbických částí globus pallidus externum, STN a SN reticulata, spíše než s dysfunkcí GPi.
3. Z fyziologického hlediska zaujímá STN výsadní postavení ovlivňující obě výstupní jádra bazálních ganglií, GPi a substantia nigra (SN) reticulata. Několik zjištění zdůraznilo domnělou roli STN při integraci emočních, kognitivních a motorických funkcí a toto jádro by tak bylo účinným cílem pro léčbu stavů, které kombinují motorické symptomy, poruchy chování, obsedantně-kompulzivní poruchy.
4. Zapojení SN do TS bylo také zjištěno ve funkční MRI studii. Kromě toho stimulace přední STN byla účinná při snižování stereotypů u modelu poruchy chování primátů a STN DBS u PD může také vést ke změnám chování. Malá velikost tohoto jádra může skutečně umožnit modulaci abnormální neuronální aktivity jak limbických, tak senzomotorických oblastí, snadněji než GPi nebo thalamické DBS.
5. Malý a dobře definovaný objem STN v kombinaci s dobře standardizovanými implantačními technikami by vedl ke snížené variabilitě cílení mezi pacienty.

Novinkou projektu STN může být potenciální cíl DBS v TS. Výběr STN jako cíle pro tento projekt je současný model fungování bazálních ganglií: toto anatomické umístění se zaměřuje na modulaci senzoricko-motorických, asociativních a limbických subdivizí kortiko-subkortikálních-kortikálních smyček, o kterých se předpokládá, že jsou u TS dysfunkční. STN DBS může poskytnout rychlejší úlevu od příznaků než mediální thalamická jádra nebo stimulace GPi.

Hlavním cílem tohoto projektu je zhodnotit účinnost hluboké mozkové stimulace subtalamického jádra (STN DBS) při léčbě motorických a fonických tiků u medicínsky refrakterního Tourettova syndromu (TS).

Sekundárními cíli je individualizovat a standardizovat nejlepší elektrické parametry pro stimulaci STN u TS, vyhodnotit účinnost a bezpečnost na nemotorické rysy TS, jako jsou abnormality chování a psychiatrické poruchy, během chronické stimulace STN, korelovat zlepšení motoriky TS a nemotorické symptomy k modifikaci mozkové aktivity zaznamenané PET studií a ke zkoumání patofyziologie TS a k hodnocení bezpečnosti STN DBS u pacientů s TS.

Klinické hodnocení bude zahrnovat kompletní neurologické vyšetření (v celém rozsahu nahrané tické škály), strukturovaný psychologický rozhovor a psychiatrické vyšetření. Kvantitativní hodnocení budou prováděna pomocí vhodných ověřených neurologických (včetně Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) a neuropsychologických hodnotících škál, včetně Yale-Brown Obsessive Compulsive scale (Y-BOCS), jak je podrobně popsáno níže.

Neurologická vyšetření

• Tourettův kontrolní seznam motorických a fonických tiků
• YTGSS
• Globální hodnotící stupnice (GAS)
• Globální škála klinického dojmu (GCI-S)
• Profil dopadu nemoci (SIP)
• Gilles de la Tourette syndrom – stupnice kvality života (GTS-QOL)

Hodnocení chování

• Y-BOCS
• Deprese (MADRS, HAM-D)
• ADHD a úzkost (ADHD-RS, HAM-A)

Neuropsychologická vyšetření

• Globální zhoršení
• Výkonné funkce
• Pracovní paměť
• Plynulost

Výpočet výkonu. Retrospektivní analýza publikovaných údajů o pacientech s TS léčených DBS uvádí průměrný YGTSS při zahrnutí 50 ± 15 bodů. To je v souladu s našimi kritérii pro zařazení YGTSS >35. Vezmeme-li v úvahu 50% zlepšení jako smysluplné, očekává se 25bodová odchylka od výchozí hodnoty po poimplantaci ve skupině s aktivní stimulací a 10% pětibodová odchylka ve skupině s falešnou stimulací. Vyšetřovatelé předpokládají srovnatelnou směrodatnou odchylku na začátku a na konci období pozorování a dobrou korelaci měření YGTSS (korelační koeficient: 0,8). Skutečný počet alespoň 5 pacientů na skupinu by měl umožnit prokázat 25bodový rozdíl YGTSS mezi dvěma aktivními stimulačními skupinami a skupinami s falešnou stimulací se statistickou účinností 85 % (bilaterální Mann-Whitney-Wilcoxonův test, alfa = 5 %).