Subthalamisk stimulation i Tourettes syndrom (STN-DBSinTS)

Baggrund Tourettes syndrom (TS) er karakteriseret ved forekomsten, før 18 års alderen, af multiple motoriske og vokale tics, som ikke nødvendigvis opstår samtidig. Tics udgør det kliniske kendetegn for TS; de er pludselige, korte, intermitterende ufrivillige (eller semi-ufrivillige) bevægelser (motoriske tics) eller lyde (lyd-tics). Sværhedsgraden af ​​tics varierer: nogle patienter har milde eller tålelige tics, mens tics hos andre er så alvorlige, at de forårsager knoglebrud eller cervikal myelopati. Diagnostiske kriterier fastsat af Tourette Syndrome Classification Study Group og American Psychiatric Association er almindeligt anvendte. Det er i øjeblikket anerkendt, at TS er langt mere almindelig end tidligere antaget, med en prævalens på 1 til 10 børn af unge pr. 1000.

Tics behandles normalt i tilfælde, hvor handicap i skolen, i det sociale miljø eller i hjemmet er alvorligt nok til at berettige medicinsk indgreb. TS viser sig almindeligvis med komorbide træk, hovedsageligt bestående af obsessiv-kompulsive træk, opmærksomhedsunderskud med hyperaktivitetsforstyrrelse og depression. Psykopatologiske træk er til dels et efterspil af tics, især hos de patienter, der viser alvorlige tics, der påvirker deres sociale og arbejdsmæssige aktiviteter. Derfor kan forbedring af tics væsentligt forbedre dagligdagen og tilpasningen til sociale og arbejdsmiljøer.

Medicin er førstevalgsbehandlingen med det formål at reducere intensiteten af ​​tics og de tilhørende kliniske træk. Der anvendes forskellige lægemidler, der tilhører flere farmakologiske klasser, såsom a-adrenerge lægemidler, typiske og atypiske neuroleptika og tetrabenazin. I nogle tilfælde giver lægemiddelbehandling tilfredsstillende symptomatisk fordel. Samlet set vurderes det, at en meningsfuld andel af TS-patienter ikke har tilstrækkelig udbytte af lægemiddelbehandling, og størstedelen af ​​patienterne har bivirkninger af varierende sværhedsgrad.

Ablativ psykokirurgi er historisk blevet brugt til at behandle mere alvorlige tilfælde af TS, men resultaterne har været skuffende og belastet af irreversible bivirkninger. Den nyligt udviklede teknik med dyb hjernestimulering (DBS) gør det muligt selektivt at modulere aktiviteten af ​​hjernestrukturer, der styrer bevægelser og adfærd hos patienter med forskellige neurologiske lidelser. Denne tilgang er berettiget hos de patienter, der reagerer dårligt på tilgængelig medicinsk behandling.

For nylig er der udført terapeutiske DBS-forsøg hos patienter med svær TS, som ikke var tilfredsstillende kontrolleret med medicin. Til at begynde med er de samme thalamiske kerner målrettet af ablativ kirurgi, især det centromedian-parafascikulære (CM-pf) nukleare kompleks, blevet implanteret med en vis succes.

Et andet anatomisk mål har været den forreste kapsel i nærheden af ​​nucleus accumbens eller nucleus accumbens selv, der sigter mod at interferere med tics og obsessiv-kompulsive træk på samme tid. For nylig er globus pallidus internum (GPi) blevet implanteret. Dette udgør hovedudgangsstationen for de basale ganglier mod thalamus og hjernebarken.

Hypotesedrevne begrundelser

1. Der er foreløbige beviser for, at den subthalamiske kerne kan være et andet lovende mål til behandling af motoriske og ikke-motoriske træk ved TS. En klinisk observation har for nylig vist, at STN DBS forbedrede motoriske og vokale tics hos en patient med konsistens af Parkinsons sygdom og TS
2. Litteraturbeviser har vist, at stereotyp adfærd hos ikke-menneskelige primater, der ligner tics og tvangslidelser, var relateret til dysfunktion af de limbiske dele af globus pallidus externum, STN og SN reticulata snarere end til dysfunktion af GPi
3. Fra et fysiologisk perspektiv indtager STN en privilegeret position, der påvirker både outputkerner i basalganglierne, GPi og substantia nigra (SN) reticulata. Adskillige resultater har fremhævet STN'ens formodede rolle i integrationen af ​​følelsesmæssige, kognitive og motoriske funktioner, og denne kerne ville således være et effektivt mål for behandling af tilstande, der kombinerer motoriske symptomer, adfærdsforstyrrelser, obsessiv-kompulsive lidelser
4. Involvering af SN i TS blev også fundet i en funktionel MR-undersøgelse. Ydermere var stimulering af den forreste STN effektiv til at reducere stereotyper i en primatmodel af adfærdsforstyrrelser, og STN DBS i PD kan også resultere i adfærdsændringer. Faktisk kan den lille størrelse af denne kerne tillade modulering af abnorm neuronal aktivitet af både limbiske og sensorimotoriske territorier, lettere end GPi eller thalamisk DBS
5. Det lille og veldefinerede volumen af ​​STN kombineret med velstandardiserede implantatteknikker ville føre til en reduceret inter-patientvariabilitet i målretning

Det nye i projektet STN kan være et potentielt mål for DBS i TS. Valget af STN som mål for dette projekt er den nuværende model for basalgangliernes funktion: denne anatomiske placering har til formål at modulere de sensorisk-motoriske, associative og limbiske underafdelinger af kortiko-subkortikale-kortikale loops, der menes at være dysfunktionelle i TS. STN DBS kan give en hurtigere lindring af symptomer end mediale thalamuskerner eller GPi-stimulering.

Hovedformålet med dette projekt er at evaluere effektiviteten af ​​subthalamisk nucleus deep brain stimulation (STN DBS) til behandling af motoriske og fonetiske tics ved medicinsk refraktær Tourettes syndrom (TS).

Sekundære mål er at individualisere og standardisere de bedste elektriske parametre for STN-stimulering i TS, at evaluere effektiviteten og sikkerheden på ikke-motoriske TS-træk, såsom adfærdsabnormiteter og psykiatriske lidelser, under kronisk STN-stimulering, for at korrelere forbedringen af ​​TS-motorikken og ikke-motoriske symptomer på modifikationen i hjerneaktivitet registreret af PET-undersøgelse og for at udforske patofysiologien af ​​TS og for at evaluere sikkerheden af ​​STN DBS hos TS-patienter.

Klinisk evaluering vil omfatte en komplet neurologisk undersøgelse (videooptaget tic-skalaer hele vejen igennem), en struktureret psykologisk samtale og en psykiatrisk evaluering. Kvantitative evalueringer vil blive udført ved hjælp af passende validerede neurologiske (inklusive Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) og neuropsykologiske vurderingsskalaer, herunder Yale-Brown Obsessive Compulsive-skalaen (Y-BOCS), som beskrevet nedenfor.

Neurologiske evalueringer

• Tourettes tjekliste for motoriske og fonetiske tics
• YTGSS
• Global vurderingsskala (GAS)
• Global Clinical Impression Scale (GCI-S)
• Sygdomspåvirkningsprofil (SIP)
• Gilles de la Tourette syndrom - livskvalitetsskala (GTS-QOL)

Adfærdsevalueringer

• Y-BOCS
• Depression (MADRS, HAM-D)
• ADHD og angst (ADHD-RS, HAM-A)

Neuropsykologiske evalueringer

• Global forværring
• Executive funktioner
• Arbejdshukommelse
• Udtryksevne

Effektberegning. En retrospektiv analyse af publicerede data om DBS-behandlede TS-patienter rapporterer en gennemsnitlig YGTSS ved inklusion på 50 ±15 point. Dette er i overensstemmelse med vores inklusionskriterier på YGTSS >35. Hvis en forbedring på 50 % betragtes som meningsfuld, forventes en variation på 25 punkter fra baseline til post-implantation i den aktive stimulationsgruppe og en 10 % 5-punkts variation i sham-stimuleringsgruppen. Efterforskerne antager en sammenlignelig standardafvigelse ved baseline og ved slutningen af ​​observationsperioderne og en god korrelation af YGTSS-mål (korrelationskoefficient: 0,8). Et faktisk antal på mindst 5 patienter pr. gruppe bør gøre det muligt at påvise en 25-punkts YGTSS-forskel mellem de to aktive stimulerings- og sham-stimuleringsgrupper med en statistisk styrke på 85 % (bilateral Mann-Whitney-Wilcoxon test, alfa = 5 %).