Subthalamische Stimulation beim Tourette-Syndrom (STN-DBSinTS)

Hintergrund Das Tourette-Syndrom (TS) ist gekennzeichnet durch das Auftreten multipler motorischer und vokaler Tics vor dem 18. Lebensjahr, die nicht unbedingt gleichzeitig auftreten müssen. Tics sind das klinische Kennzeichen von TS; sie sind plötzliche, kurze, intermittierende, unwillkürliche (oder halb-unwillkürliche) Bewegungen (motorische Tics) oder Geräusche (Sound-Tics). Der Tic-Schweregrad ist unterschiedlich: Einige Patienten haben leichte oder erträgliche Tics, während bei anderen die Tics so stark sind, dass sie Knochenbrüche oder zervikale Myelopathie verursachen. Üblicherweise werden diagnostische Kriterien verwendet, die von der Tourette Syndrom Classification Study Group und der American Psychiatric Association festgelegt wurden. Es wird derzeit anerkannt, dass TS weitaus häufiger auftritt als bisher angenommen, mit einer Prävalenz von 1 bis 10 Kindern von Jugendlichen pro 1000.

Tics werden in der Regel dann behandelt, wenn die Behinderung in der Schule, im sozialen Umfeld oder zu Hause so schwer ist, dass ein medizinischer Eingriff erforderlich ist. TS weist häufig komorbide Merkmale auf, die hauptsächlich aus zwanghaften Merkmalen, Aufmerksamkeitsdefizit mit Hyperaktivitätsstörung und Depression bestehen. Psychopathologische Merkmale sind teilweise eine Folge von Tics, insbesondere bei Patienten, die schwere Tics zeigen, die ihre sozialen und beruflichen Aktivitäten beeinträchtigen. Daher kann die Linderung von Tics das tägliche Leben und die Anpassung an soziale und Arbeitsumgebungen erheblich verbessern.

Medikamente sind die Therapie der ersten Wahl mit dem Ziel, die Intensität der Tics und die damit verbundenen klinischen Merkmale zu reduzieren. Es werden verschiedene Arzneimittel verwendet, die mehreren pharmakologischen Klassen angehören, wie z. B. α-adrenerge Arzneimittel, typische und atypische Neuroleptika und Tetrabenazin. In einigen Fällen bietet die medikamentöse Behandlung einen zufriedenstellenden symptomatischen Nutzen. Insgesamt wird davon ausgegangen, dass ein bedeutender Anteil der TS-Patienten keinen angemessenen Nutzen aus der medikamentösen Behandlung zieht und die Mehrheit der Patienten Nebenwirkungen unterschiedlichen Schweregrades hat.

Ablative Psychochirurgie wurde in der Vergangenheit zur Behandlung schwererer Fälle von TS eingesetzt, aber die Ergebnisse waren enttäuschend und durch irreversible Nebenwirkungen belastet. Die kürzlich entwickelte Technik der tiefen Hirnstimulation (THS) ermöglicht es, die Aktivität von Gehirnstrukturen, die Bewegungen und Verhaltensweisen bei Patienten mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen steuern, selektiv zu modulieren. Dieser Ansatz ist bei jenen Patienten gerechtfertigt, die schlecht auf die verfügbare medizinische Therapie ansprechen.

Kürzlich wurden therapeutische DBS-Studien bei Patienten mit schwerem TS durchgeführt, die durch Medikamente nicht zufriedenstellend kontrolliert werden konnten. Zunächst wurden mit einigem Erfolg die gleichen Thalamuskerne implantiert, auf die die ablative Operation abzielte, insbesondere der zentromedian-parafaszikuläre (CM-pf) Kernkomplex.

Ein weiteres anatomisches Ziel war die vordere Kapsel in der Nähe des Nucleus accumbens oder der Nucleus accumbens selbst, um gleichzeitig Tics und zwanghafte Merkmale zu stören. In jüngerer Zeit wurde der Globus pallidus internum (GPi) implantiert. Diese bildet die Hauptausgangsstation der Basalganglien zum Thalamus und zur Großhirnrinde.

Hypothesengetriebene Begründungen

1. Es gibt vorläufige Beweise dafür, dass der Subthalamuskern ein weiteres vielversprechendes Ziel bei der Behandlung motorischer und nichtmotorischer Merkmale von TS sein kann. Eine klinische Beobachtung hat kürzlich gezeigt, dass STN DBS die motorischen und vokalen Tics bei einem Patienten mit bestehender Parkinson-Krankheit und TS verbesserte
2. Literaturbeweise haben gezeigt, dass stereotype Verhaltensweisen bei nichtmenschlichen Primaten, die Tics und Zwangsstörungen ähneln, eher mit einer Dysfunktion der limbischen Teile des Globus pallidus externum, des STN und der SN reticulata zusammenhängen, als mit einer Dysfunktion des GPi
3. Aus physiologischer Sicht nimmt STN eine privilegierte Stellung ein, da es beide Ausgangskerne der Basalganglien, GPi und Substantia nigra (SN) reticulata, beeinflusst. Mehrere Ergebnisse haben die mutmaßliche Rolle des STN bei der Integration emotionaler, kognitiver und motorischer Funktionen hervorgehoben, und dieser Kern wäre daher ein wirksames Ziel für die Behandlung von Zuständen, die motorische Symptome, Verhaltensstörungen und Zwangsstörungen kombinieren
4. Die Beteiligung des SN an TS wurde auch in einer funktionellen MRT-Studie gefunden. Darüber hinaus war die Stimulation des vorderen STN wirksam bei der Reduzierung von Stereotypen in einem Primatenmodell von Verhaltensstörungen, und STN DBS bei PD kann auch zu Verhaltensänderungen führen. Tatsächlich kann die geringe Größe dieses Kerns eine Modulation abnormaler neuronaler Aktivität sowohl der limbischen als auch der sensomotorischen Gebiete ermöglichen, und zwar leichter als GPi oder thalamische DBS
5. Das kleine und gut definierte Volumen des STN in Kombination mit gut standardisierten Implantationstechniken würde zu einer verringerten Variabilität zwischen Patienten bei der Zielausrichtung führen

Die Neuheit des Projekts Das STN kann ein potenzielles Ziel für DBS in TS sein. Die Wahl von STN als Ziel für dieses Projekt ist das aktuelle Modell der Basalganglienfunktion: Diese anatomische Lokalisierung zielt darauf ab, die sensomotorischen, assoziativen und limbischen Unterteilungen von kortiko-subkortikalen-kortikalen Schleifen zu modulieren, von denen angenommen wird, dass sie bei TS dysfunktional sind. STN DBS kann zu einer schnelleren Linderung der Symptome führen als mediale Thalamuskerne oder GPi-Stimulation.

Das Hauptziel dieses Projekts ist die Bewertung der Wirksamkeit der tiefen Hirnstimulation des subthalamischen Kerns (STN DBS) bei der Behandlung von motorischen und phonischen Tics beim medizinisch refraktären Tourette-Syndrom (TS).

Sekundäre Ziele sind die Individualisierung und Standardisierung der besten elektrischen Parameter für die STN-Stimulation bei TS, die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit nicht-motorischer TS-Merkmale, wie Verhaltensanomalien und psychiatrische Störungen, während der chronischen STN-Stimulation, um die Verbesserung der TS-Motorik zu korrelieren und nicht-motorischen Symptomen zur Modifikation der Gehirnaktivität, die durch eine PET-Studie aufgezeichnet wurde, und um die Pathophysiologie von TS zu untersuchen und die Sicherheit von STN DBS bei TS-Patienten zu bewerten.

Die klinische Bewertung umfasst eine vollständige neurologische Untersuchung (durchgehend auf Video aufgezeichnete Tic-Skalen), ein strukturiertes psychologisches Interview und eine psychiatrische Bewertung. Quantitative Bewertungen werden unter Verwendung geeigneter validierter neurologischer (einschließlich der Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS)) und neuropsychologischer Bewertungsskalen, einschließlich der Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS), wie nachstehend beschrieben, durchgeführt.

Neurologische Auswertungen

• Tourettes Checkliste für motorische und phonische Tics
• YTGSS
• Globale Bewertungsskala (GAS)
• Globale klinische Eindrucksskala (GCI-S)
• Krankheitsauswirkungsprofil (SIP)
• Gilles-de-la-Tourette-Syndrom-Lebensqualitätsskala (GTS-QOL)

Verhaltensauswertungen

• Y-BOCS
• Depression (MADRS, HAM-D)
• ADHS und Angst (ADHS-RS, HAM-A)

Neuropsychologische Auswertungen

• Globale Verschlechterung
• Exekutive Funktionen
• Arbeitsgedächtnis
• Geläufigkeit

Leistungsberechnung. Eine retrospektive Analyse veröffentlichter Daten zu DBS-behandelten TS-Patienten zeigt eine durchschnittliche YGTSS bei Aufnahme von 50 ± 15 Punkten. Dies entspricht unseren Einschlusskriterien von YGTSS >35. Wird eine 50-prozentige Verbesserung als sinnvoll erachtet, wird eine 25-Punkte-Variation von der Baseline bis nach der Implantation in der Gruppe mit aktiver Stimulation und eine 10-%-5-Punkte-Variation in der Scheinstimulationsgruppe erwartet. Die Untersucher gehen von einer vergleichbaren Standardabweichung zu Beginn und am Ende der Beobachtungszeiträume und einer guten Korrelation der YGTSS-Maßnahmen (Korrelationskoeffizient: 0,8) aus. Eine tatsächliche Anzahl von mindestens 5 Patienten pro Gruppe sollte es ermöglichen, einen 25-Punkte-YGTSS-Unterschied zwischen den beiden aktiven Stimulations- und den Scheinstimulationsgruppen mit einer statistischen Wirksamkeit von 85 % (bilateraler Mann-Whitney-Wilcoxon-Test, Alpha = 5 %).