Farmakokinetik, säkerhet och effekt av Selumetinib granulatformuleringen hos barn i åldern ≥1 till (SPRINKLE)

Inklusionskriterier:

1. Manliga och kvinnliga deltagare i åldern ≥ 1 till < 7 år vid den tidpunkt då deras lagligt auktoriserade representant (förälder eller vårdnadshavare) undertecknar det informerade samtycket.
2. Alla studiedeltagare måste diagnostiseras med NF1 med symtomatisk inoperabel PN enligt definitionen i protokollet.
3. Deltagarna måste ha minst ett mätbart PN, definierat som ett PN på minst 3 cm mätt i en dimension, som kan ses på minst 3 bildsnitt och har en någorlunda väldefinierad kontur. Deltagare som har opererats för resektion av en PN är berättigade förutsatt att PN var ofullständigt resekerad och är mätbar. Mål-PN kommer att definieras som den kliniskt mest relevanta PN, som är symptomatisk, inoperabel och mätbar genom volumetrisk MRI-analys.
4. Prestationsstatus: Deltagare måste ha en Lansky-prestation på ≥ 70 förutom deltagare som är rullstolsbundna eller har begränsad rörlighet sekundärt till ett behov av mekaniskt andningsstöd (som en luftvägs-PN som kräver trakeostomi eller kontinuerligt positivt luftvägstryck) som måste ha en Lansky prestanda på ≥ 40.
5. Deltagarna måste ha en BSA ≥ 0,4 och ≤ 1,09 m2 vid studiestart (datum för ICF-signatur).
6. Obligatorisk tillhandahållande av samtycke för studien undertecknat och daterat av en deltagares juridiskt auktoriserade representant (förälder eller vårdnadshavare) tillsammans med det pediatriska samtyckesformuläret, om tillämpligt.

Exklusions kriterier:

1. Deltagare med bekräftat eller misstänkt malignt gliom eller MPNST. Deltagare med låggradigt gliom (inklusive optiskt gliom) som inte behöver systemisk terapi är tillåtna.
2. Historik med malignitet förutom malignitetsbehandling med kurativ avsikt utan känd aktiv sjukdom ≥ 2 år före den första dosen av studieintervention och med låg potentiell risk för återfall.
3. Refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av selumetinib.
4. En livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd, dysfunktion i organsystemet eller laboratoriefynd som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra deltagarens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av selumetinib eller sätta studieresultaten i onödig risk.
5. Deltagare med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom enligt definitionen i protokollet.
6. Leverfunktionstester: Bilirubin > 1,5 × ULN för ålder med undantag för de med Gilberts syndrom (≥ 3 × ULN) eller ASAT/ALT > 2 × ULN.
7. Njurfunktion: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73 m2 eller serumkreatinin > 0,8 mg/dL (för deltagare i åldern ≥ 1 till < 4 år) eller > 1,0 mg/dL (för deltagare i åldern ≥ 4 år).
8. Deltagare med oftalmologiska fynd/tillstånd som anges i protokollet.
9. Har någon olöst kronisk toxicitet med CTCAE Grade ≥ 2 som är associerad med tidigare behandling för NF1-PN (förutom hårförändringar som alopeci eller ljusning av håret)
10. Deltagare som tidigare har behandlats med en MEKi (inklusive selumetinib) och har haft sjukdomsprogression, eller på grund av toxicitet, har antingen avbrutit behandlingen och/eller behövt en dosreduktion.
11. Har otillräcklig hematologisk funktion definierad som: Ett absolut antal neutrofiler < 1500/μL eller hemoglobin < 9g/dL eller trombocyter <100 000/μL eller har haft en transfusion (av röda blodkroppar eller andra produkter från blod) inom 28 dagar före studiestart (datum för ICF-signatur).
12. Har fått eller får en IMP eller annan systemisk NF1-PN-målbehandling (inklusive MEKi) inom 4 veckor före den första dosen av studieinterventionen, eller inom en period under vilken IMP- eller systemisk PN-målbehandling inte har rensats bort från kropp (t.ex. en period på 5 "halveringstider"), beroende på vilket som är längre.
13. Har fått strålbehandling under de 6 veckorna före start av studieintervention eller någon tidigare strålbehandling riktad mot mål- eller icke-mål-PN.
14. Får växtbaserade kosttillskott eller mediciner som är kända för att vara starka eller måttliga hämmare av CYP3A4- och CYP2C19-enzymer eller inducerare av CYP3A4-enzymet såvida inte sådana produkter säkert kan avbrytas minst 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studera medicin.
15. Oförmåga att genomgå MRT och/eller kontraindikation för MRT-undersökningar. Proteser eller ortopediska eller dentala hängslen som skulle störa volymetrisk analys av mål-PN på MRT.