Fas I-studie av Selinexor (KPT-330) och Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid (ICE) vid perifert T-cellslymfom

STUDIENS MÅL:

Primär:

• För att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) av selinexor när den ges i kombination med en standarddosregim av ifosfamid, karboplatin och etoposid (ICE) hos patienter med recidiverande eller refraktär PTCL

Sekundär:

• För att bedöma svarsfrekvensen (komplett och partiell), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) hos patienter med återfall eller refraktär PTCL
• Att uppskatta genomförbarheten av stamcellsinsamling efter selinexor och ICE

Laboratoriets mål:

• Parade tumörprover före och efter selinexor kommer att undersökas ex vivo för

• Svar på kemoterapimedel som doxorubicin och etoposid
• Nukleär lokalisering av tumörsuppressorproteiner (p53, p73, FOXO), läkemedelsmål (topoisomeras II) och mRNA-mål

STUDERA DESIGN:

Detta är ett enda centrum, öppen fas I-studie med ett standardschema för 3+3 doseskalering för att identifiera den maximala tolererade dosen (MTD) av selinexor i kombination med ICE. När MTD har bestämts kommer det att finnas en expansionsfas och tumörbiopsier och perifert blod kommer att tas före och efter selinexor för att undersöka studiens biologiska mål.

Dosökning:

• Om 0/3 dosbegränsande toxicitet (DLT) observeras, kommer dosökningen att fortsätta till nästa högre dosnivå.
• Om 1/3 DLT observeras, kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas i samma dosnivå; om ingen DLT observeras från de ytterligare 3 patienterna kommer dosökningen att fortsätta till nästa högre dosnivå. Om någon DLT observeras från de ytterligare 3 patienterna kommer den tidigare lägre dosen att väljas som MTD.
• Om ≥ 2/3 DLT observeras, kommer den tidigare lägre dosnivån att väljas som MTD och dossökningsproceduren kommer att avslutas.

PATIENTER:

Ämnen kommer att registreras vid National Cancer Center Singapore (NCCS).

Viktiga behörighetskriterier inkluderar följande:

• Patologiskt bekräftade aggressiva T-cellslymfom inklusive följande histologier: PTCL-NOS, AITL, ALCL (oberoende av ALK-status), NK/T-cellslymfom
• Behandling med minst två cykler av en tidigare regim administrerad med kurativ avsikt
• Tillräcklig funktion i ändorgan och benmärg
• Frånvaro av känd eller misstänkt CNS-inblandning
• Frånvaro av aktiv viral hepatit eller okontrollerad HIV

STUDIETID:

Baserat på tidigare och befintliga patientvolymer och tillkommande kliniska prövningar, förväntar vi oss att rekrytera 1-2 patienter per månad. Vi räknar med att slutföra studierna inom 2 år.

TOTALT PROVSTORLEK:

MTD kommer att identifieras med en standard 3+3. Maximalt 18 patienter kommer att krävas för denna fas I-studie. Ytterligare 5 patienter kommer att behandlas med den rekommenderade fas II-dosen för att utvärdera säkerheten och för att undersöka studiens biologiska mål.

DOSERINGSREGIM:

Dosökningsschema för selinexor:

Dosnivå -1: 20mg

Dosnivå 1: 40mg

Dosnivå 2: 60mg

Dosnivå 3: 80mg

Selinexor kommer att administreras på dag 3, 5 och 7 i varje kemoterapicykel och ICE kommer att administreras från dag 1. I studiens expansionsfas administreras selinexor dagarna -5 och -3 före cykel 1 av kemoterapi.

Alla ämnen kommer att få

(I) Standarddos ICE på en 21-dagarscykel.

• IV Etoposid 100 mg/m^2 på D1-3
• IV Carboplatin AUC 5 på D2 (öppenvård) eller D1 (poliklinisk)
• IV Ifosfamid 5g/m^2 på D2 (öppenvård) eller D1-3 (poliklinisk)

(II) Dexametason

• 20mg QD D3-7
• 20 mg QD D-5 och D-3 (för patienter i expansionsfasen)

Patienterna kommer att få 2-6 cykler av selinexor och ICE. Om de bedöms vara lämpliga av sin behandlande läkare, kommer patienter som visar svar att genomgå autolog stamcellstransplantation när som helst efter den andra cykeln av selinexor och ICE. Patienter som inte är kvalificerade för transplantation kommer att slutföra upp till 6 cykler av selinexor och ICE, och de med respons eller stabil sjukdom är berättigade till underhåll av selinexor efter den behandlande läkarens gottfinnande. Underhållsselinexor kommer att administreras varje vecka i dosen 60 mg. Dexametason 4-12 mg ska också ges på selinexordoseringsdagarna.

BEDÖMNING:

CT Hals till bäcken eller FDG-PET/CT skallbas till mitten av låret ska utföras upprepat efter varannan cykel dag 17 +/- 3 dagar förutom efter cykel 2 där FDG-PET/CT kommer att utföras