Ensaio de Fase I de Selinexor (KPT-330) e Ifosfamida, Carboplatina, Etoposido (ICE) no Linfoma de Células T Periféricas

OBJETIVOS DO ESTUDO:

Primário:

• Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de selinexor quando administrado em combinação com um regime de dose padrão de ifosfamida, carboplatina e etoposido (ICE) em pacientes com PTCL recidivante ou refratário

Secundário:

• Avaliar as taxas de resposta (completa e parcial), sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) em pacientes com PTCL recidivante ou refratário
• Estimar a viabilidade da coleta de células-tronco após selinexor e ICE

Objetivos do laboratório:

• Espécimes tumorais pareados pré e pós selinexor serão examinados ex vivo para

• Resposta a agentes quimioterápicos como doxorrubicina e etoposido
• Localização nuclear de proteínas supressoras de tumor (p53, p73, FOXO), alvos de drogas (topoisomerase II) e alvos de mRNA

DESIGN DE ESTUDO:

Este é um ensaio de fase I de centro único, aberto, com um esquema padrão de escalonamento de dose 3+3 para identificar a dose máxima tolerada (MTD) de selinexor quando combinado com ICE. Uma vez determinado o MTD, haverá uma fase de expansão e biópsias do tumor e sangue periférico serão coletados antes e depois do selinexor para examinar os objetivos biológicos do estudo.

Escalonamento de dose:

• Se 0/3 da toxicidade limitante da dose (DLT) for observada, o escalonamento da dose continuará para o próximo nível de dose mais alto.
• Se 1/3 DLT for observado, então 3 pacientes adicionais serão inscritos no mesmo nível de dose; se nenhum DLT for observado nos 3 pacientes adicionais, o aumento da dose continuará para o próximo nível de dose mais alto. Se algum DLT for observado nos 3 pacientes adicionais, a dose inferior anterior será escolhida como MTD.
• Se ≥ 2/3 DLTs forem observados, o nível de dose inferior anterior será escolhido como o MTD e o procedimento de determinação da dose será encerrado.

PACIENTES:

Os indivíduos serão matriculados no National Cancer Center Singapore (NCCS).

Os principais critérios de elegibilidade incluem o seguinte:

• Linfomas agressivos de células T patologicamente confirmados, incluindo as seguintes histologias: PTCL-NOS, AITL, ALCL (independente do status ALK), linfoma NK/células T
• Tratamento com pelo menos dois ciclos de um regime anterior administrado com intenção curativa
• Função adequada dos órgãos-alvo e da medula óssea
• Ausência de envolvimento conhecido ou suspeito do SNC
• Ausência de hepatite viral ativa ou HIV descontrolado

DURAÇÃO DO ESTUDO:

Com base nos volumes de pacientes anteriores e existentes e no acréscimo para ensaios clínicos, esperamos inscrever 1-2 pacientes por mês. Esperamos concluir o acúmulo de estudos dentro de 2 anos.

TAMANHO TOTAL DA AMOSTRA:

O MTD será identificado usando um padrão 3+3. Um máximo de 18 pacientes serão necessários para este estudo de fase I. Outros 5 pacientes serão tratados com a dose recomendada de fase II para avaliar a segurança e examinar os objetivos biológicos do estudo.

REGIME DE DOSAGEM:

Esquema de escalonamento de dose para selinexor:

Nível de dose -1: 20mg

Nível de dose 1: 40 mg

Nível de dose 2: 60 mg

Nível de dose 3: 80 mg

Selinexor será administrado nos dias 3, 5 e 7 de cada ciclo de quimioterapia e ICE será administrado a partir do dia 1. Na fase de expansão do estudo, o selinexor é administrado nos dias -5 e -3 antes do ciclo 1 de quimioterapia.

Todos os sujeitos receberão

(I) dose padrão de ICE em um ciclo de 21 dias.

• IV Etoposido 100mg/m^2 em D1-3
• Carboplatina IV AUC 5 em D2 (internação) ou D1 (ambulatorial)
• IV Ifosfamida 5g/m^2 em D2 (internação) ou D1-3 (ambulatorial)

(II) Dexametasona

• 20mg QD D3-7
• 20mg QD D-5 e D-3 (para pacientes na fase de expansão)

Os pacientes receberão 2-6 ciclos de selinexor e ICE. Se determinado pelo médico assistente, os pacientes que demonstrarem resposta serão submetidos a transplante autólogo de células-tronco a qualquer momento após o segundo ciclo de selinexor e ICE. Os pacientes inelegíveis para transplante completarão até 6 ciclos de selinexor e ICE, e aqueles com respostas ou doença estável são elegíveis para selinexor de manutenção a critério do médico assistente. O selinexor de manutenção será administrado semanalmente na dose de 60mg. Dexametasona 4-12mg também deve ser administrada nos dias de administração de selinexor.

AVALIAÇÃO:

TC do pescoço à pelve ou FDG-PET/CT da base do crânio até o meio da coxa a ser realizada repetida após cada 2 ciclos nos dias 17 +/- 3 dias, exceto após o ciclo 2, onde FDG-PET/CT será realizada