Studio di fase I di Selinexor (KPT-330) e Ifosfamide, carboplatino, etoposide (ICE) nel linfoma periferico a cellule T

OBIETTIVI DI STUDIO:

Primario:

• Per determinare la dose massima tollerata (MTD) di selinexor quando somministrato in combinazione con un regime posologico standard di ifosfamide, carboplatino ed etoposide (ICE) in pazienti con PTCL recidivante o refrattario

Secondario:

• Valutare i tassi di risposta (completi e parziali), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con PTCL recidivante o refrattario
• Stimare la fattibilità della raccolta di cellule staminali dopo selinexor e ICE

Obiettivi del laboratorio:

• I campioni tumorali appaiati pre e post selinexor saranno esaminati ex vivo per

• Risposta agli agenti chemioterapici come la doxorubicina e l'etoposide
• Localizzazione nucleare di proteine ​​oncosoppressori (p53, p73, FOXO), bersagli farmacologici (topoisomerasi II) e bersagli mRNA

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

Si tratta di uno studio di fase I, in aperto, in un unico centro, con uno schema standard di escalation della dose 3+3 per identificare la dose massima tollerata (MTD) di selinexor in combinazione con ICE. Una volta determinata la MTD, ci sarà una fase di espansione e verranno prelevate biopsie tumorali e sangue periferico prima e dopo il selinexor per esaminare gli obiettivi biologici dello studio.

Aumento della dose:

• Se si osserva una tossicità dose-limitante (DLT) 0/3, l'aumento della dose continuerà al livello di dose successivo più alto.
• Se si osserva 1/3 di DLT, verranno arruolati altri 3 pazienti con lo stesso livello di dose; se non si osserva DLT negli altri 3 pazienti, l'aumento della dose continuerà al successivo livello di dose più elevato. Se viene osservata una DLT negli altri 3 pazienti, la dose precedente più bassa verrà scelta come MTD.
• Se si osservano ≥ 2/3 di DLT, verrà scelto come MTD il precedente livello di dose più basso e la procedura di determinazione della dose verrà terminata.

PAZIENTI:

I soggetti saranno arruolati presso il National Cancer Center Singapore (NCCS).

I principali criteri di ammissibilità includono quanto segue:

• Linfomi a cellule T aggressivi confermati patologicamente, comprese le seguenti istologie: PTCL-NOS, AITL, ALCL (indipendente dallo stato ALK), linfoma a cellule NK/T
• Trattamento con almeno due cicli di un regime precedente somministrato con intento curativo
• Adeguata funzionalità degli organi terminali e del midollo osseo
• Assenza di coinvolgimento noto o sospetto del sistema nervoso centrale
• Assenza di epatite virale attiva o HIV non controllato

DURATA DELLO STUDIO:

Sulla base dei volumi di pazienti precedenti ed esistenti e dell'accantonamento agli studi clinici, prevediamo di arruolare 1-2 pazienti al mese. Prevediamo di completare la maturazione dello studio entro 2 anni.

DIMENSIONE TOTALE DEL CAMPIONE:

L'MTD sarà identificato utilizzando uno standard 3+3. Per questa fase I dello studio saranno richiesti un massimo di 18 pazienti. Altri 5 pazienti saranno trattati alla dose raccomandata di fase II per valutare la sicurezza ed esaminare gli obiettivi biologici dello studio.

REGIME DI DOSAGGIO:

Programma di incremento della dose per selinexor:

Livello di dose -1: 20 mg

Livello di dose 1: 40 mg

Livello di dose 2: 60 mg

Livello di dose 3: 80 mg

Selinexor verrà somministrato nei giorni 3, 5 e 7 di ciascun ciclo di chemioterapia e ICE verrà somministrato dal giorno 1. Nella fase di espansione dello studio, selinexor viene somministrato nei giorni -5 e -3 prima del ciclo 1 di chemioterapia.

Tutti i soggetti riceveranno

(I) Dose standard ICE su un ciclo di 21 giorni.

• Etoposide EV 100 mg/m^2 su D1-3
• Carboplatino EV AUC 5 su D2 (ricovero) o D1 (ambulatoriale)
• Ifosfamide EV 5 g/m^2 su D2 (ricovero) o D1-3 (ambulatoriale)

(II) Desametasone

• 20mg QD D3-7
• 20mg QD D-5 e D-3 (per pazienti in fase di espansione)

I pazienti riceveranno 2-6 cicli di selinexor e ICE. Se ritenuti idonei dal loro medico curante, i pazienti che dimostrano una risposta saranno sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali in qualsiasi momento dopo il secondo ciclo di selinexor e ICE. I pazienti non idonei al trapianto completeranno fino a 6 cicli di selinexor e ICE e quelli con risposte o malattia stabile sono idonei per il mantenimento con selinexor a discrezione del medico curante. Il selinexor di mantenimento verrà somministrato settimanalmente alla dose di 60 mg. Desametasone 4-12 mg deve essere somministrato anche nei giorni di somministrazione di selinexor.

VALUTAZIONE:

TC Dal collo al bacino o FDG-PET/TAC dalla base cranica a metà coscia da eseguire ripetuta ogni 2 cicli nei giorni 17 +/- 3 giorni tranne dopo il ciclo 2 dove verrà eseguita FDG-PET/TC