Испытание фазы I селинексора (KPT-330) и ифосфамида, карбоплатина, этопозида (ICE) при периферической Т-клеточной лимфоме

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Начальный:

• Определить максимально переносимую дозу (МПД) селинексора при назначении в сочетании со стандартным режимом дозирования ифосфамида, карбоплатина и этопозида (ICE) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ПТКЛ.

Вторичный:

• Для оценки частоты ответа (полного и частичного), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ.
• Оценить возможность сбора стволовых клеток после селинексора и ИВС.

Задачи лаборатории:

• Парные образцы опухолей до и после введения селинексора будут исследованы ex vivo на наличие

• Ответ на химиотерапевтические агенты, такие как доксорубицин и этопозид
• Ядерная локализация белков-супрессоров опухолей (p53, p73, FOXO), мишеней лекарств (топоизомераза II) и мишеней мРНК

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Это одноцентровое открытое исследование фазы I со стандартной схемой увеличения дозы 3+3 для определения максимально переносимой дозы (MTD) селинексора в сочетании с ICE. Как только будет определена MTD, будет фаза расширения, и будут взяты биопсия опухоли и периферическая кровь до и после селинексора для изучения биологических целей исследования.

Увеличение дозы:

• Если наблюдается дозолимитирующая токсичность (DLT) 0/3, увеличение дозы будет продолжаться до следующего более высокого уровня дозы.
• Если наблюдается 1/3 DLT, то 3 дополнительных пациента будут включены в тот же уровень дозы; если у дополнительных 3 пациентов не наблюдается DLT, то увеличение дозы будет продолжаться до следующего более высокого уровня дозы. Если какой-либо DLT наблюдается у дополнительных 3 пациентов, то в качестве MTD будет выбрана предыдущая более низкая доза.
• Если наблюдается ≥ 2/3 DLT, то в качестве MTD будет выбран предыдущий более низкий уровень дозы, и процедура определения дозы будет прекращена.

ПАЦИЕНТЫ:

Субъекты будут зачислены в Национальный онкологический центр Сингапура (NCCS).

Основные критерии приемлемости включают следующее:

• Патологически подтвержденные агрессивные Т-клеточные лимфомы, включая следующие гистологии: PTCL-NOS, AITL, ALCL (независимо от статуса ALK), NK/T-клеточная лимфома
• Лечение по крайней мере двумя циклами одной предшествующей схемы, применяемой с лечебной целью
• Адекватная функция органов-мишеней и костного мозга
• Отсутствие известного или подозреваемого поражения ЦНС
• Отсутствие активного вирусного гепатита или неконтролируемого ВИЧ

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ОБУЧЕНИЯ:

Основываясь на предыдущих и существующих объемах пациентов и количестве участников клинических испытаний, мы ожидаем регистрации 1-2 пациентов в месяц. Мы рассчитываем завершить обучение в течение 2 лет.

ОБЩИЙ ОБЪЕМ ВЫБОРКИ:

МПД будет идентифицирован с использованием стандарта 3+3. Для этой фазы I исследования потребуется максимум 18 пациентов. Еще 5 пациентов будут получать рекомендуемую дозу фазы II для оценки безопасности и изучения биологических целей исследования.

РЕЖИМ ДОЗИРОВКИ:

График повышения дозы селинексора:

Уровень дозы -1: 20 мг

Уровень дозы 1: 40 мг

Уровень дозы 2: 60 мг

Уровень дозы 3: 80 мг

Селинексор будет вводиться на 3, 5 и 7 дни каждого цикла химиотерапии, а ICE будет вводиться с 1 дня. В расширенной фазе исследования селинексор вводят за -5 и -3 дня до 1-го цикла химиотерапии.

Все предметы получат

(I) Стандартная доза ICE в течение 21-дневного цикла.

• Этопозид 100 мг/м^2 в/в на Д1-3
• Внутривенно Карбоплатин AUC 5 на D2 (стационарно) или D1 (амбулаторно)
• Ифосфамид 5 г/м^2 в/в на Д2 (стационарно) или Д1-3 (амбулаторно)

(II) Дексаметазон

• 20 мг QD D3-7
• 20 мг QD D-5 и D-3 (для пациентов в фазе расширения)

Пациенты получат 2-6 циклов селинексора и ICE. Если их лечащий врач определит, что они соответствуют критериям, пациенты, демонстрирующие ответ, будут подвергнуты аутологичной трансплантации стволовых клеток в любое время после второго цикла селинексора и ICE. Пациенты, которым трансплантация не подходит, должны пройти до 6 циклов селинексора и ICE, а пациенты с ответом или стабильным заболеванием имеют право на поддерживающую селинексор по усмотрению лечащего врача. Поддерживающий селинексор будет вводиться еженедельно в дозе 60 мг. Дексаметазон 4-12 мг также следует давать в дни приема селинексора.

ОЦЕНКА:

КТ от шеи до таза или ФДГ-ПЭТ/КТ от основания черепа до середины бедра следует проводить повторно после каждых 2 циклов на 17-й день +/- 3 дня, за исключением после 2-го цикла, когда будет выполняться ФДГ-ПЭТ/КТ