Ensayo de fase I de Selinexor (KPT-330) e ifosfamida, carboplatino, etopósido (ICE) en el linfoma periférico de células T

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

Primario:

• Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de selinexor cuando se administra en combinación con un régimen de dosis estándar de ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) en pacientes con PTCL recidivante o refractario

Secundario:

• Evaluar las tasas de respuesta (completa y parcial), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia general (OS) en pacientes con PTCL recidivante o refractario
• Estimar la viabilidad de la recolección de células madre después de selinexor e ICE

Objetivos del laboratorio:

• Se examinarán ex vivo especímenes de tumores pareados antes y después de selinexor para

• Respuesta a agentes quimioterapéuticos como doxorrubicina y etopósido
• Localización nuclear de proteínas supresoras de tumores (p53, p73, FOXO), objetivos farmacológicos (topoisomerasa II) y objetivos de ARNm

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Este es un ensayo de fase I abierto, de centro único, con un esquema estándar de aumento de dosis de 3+3 para identificar la dosis máxima tolerada (DMT) de selinexor cuando se combina con ICE. Una vez que se determine la MTD, habrá una fase de expansión y se tomarán biopsias del tumor y sangre periférica antes y después de selinexor para examinar los objetivos biológicos del estudio.

Escalada de dosis:

• Si se observa una toxicidad limitante de la dosis (DLT) de 0/3, el aumento de la dosis continuará hasta el siguiente nivel de dosis más alto.
• Si se observa 1/3 de DLT, se inscribirán 3 pacientes adicionales en el mismo nivel de dosis; si no se observa DLT en los 3 pacientes adicionales, la escalada de dosis continuará hasta el siguiente nivel de dosis más alto. Si se observa DLT en los 3 pacientes adicionales, se elegirá la dosis más baja anterior como MTD.
• Si se observan ≥ 2/3 DLT, se elegirá el nivel de dosis más bajo anterior como MTD y se terminará el procedimiento de búsqueda de dosis.

PACIENTES:

Los sujetos se inscribirán en el Centro Nacional del Cáncer de Singapur (NCCS).

Los criterios clave de elegibilidad incluyen lo siguiente:

• Linfomas de células T agresivos confirmados patológicamente, incluidas las siguientes histologías: PTCL-NOS, AITL, ALCL (independiente del estado ALK), NK/linfoma de células T
• Tratamiento con al menos dos ciclos de un régimen anterior administrado con intención curativa
• Función adecuada de los órganos diana y de la médula ósea
• Ausencia de afectación conocida o sospechada del SNC
• Ausencia de hepatitis viral activa o VIH no controlado

DURACIÓN DEL ESTUDIO:

Según los volúmenes de pacientes anteriores y existentes y la acumulación de ensayos clínicos, esperamos inscribir 1-2 pacientes por mes. Esperamos completar la acumulación de estudios dentro de 2 años.

TAMAÑO TOTAL DE LA MUESTRA:

El MTD se identificará mediante un estándar 3+3. Se requerirá un máximo de 18 pacientes para este estudio de fase I. Se tratará a 5 pacientes adicionales con la dosis de fase II recomendada para evaluar la seguridad y examinar los objetivos biológicos del estudio.

RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN:

Programa de escalada de dosis para selinexor:

Nivel de dosis -1: 20mg

Nivel de dosis 1: 40 mg

Nivel de dosis 2: 60 mg

Nivel de dosis 3: 80 mg

Selinexor se administrará los días 3, 5 y 7 de cada ciclo de quimioterapia y ICE se administrará desde el día 1. En la fase de expansión del estudio, selinexor se administra los días -5 y -3 previos al ciclo 1 de quimioterapia.

Todos los sujetos recibirán

(I) Dosis estándar de ICE en un ciclo de 21 días.

• Etopósido IV 100 mg/m^2 en D1-3
• Carboplatino IV AUC 5 en D2 (pacientes hospitalizados) o D1 (pacientes ambulatorios)
• Ifosfamida IV 5 g/m^2 en D2 (pacientes hospitalizados) o D1-3 (pacientes ambulatorios)

(II) Dexametasona

• 20 mg QD D3-7
• 20mg QD D-5 y D-3 (para pacientes en fase de expansión)

Los pacientes recibirán de 2 a 6 ciclos de selinexor e ICE. Si su médico tratante los determina elegibles, los pacientes que demuestren respuesta se someterán a un trasplante autólogo de células madre en cualquier momento después del segundo ciclo de selinexor e ICE. Los pacientes no elegibles para trasplante completarán hasta 6 ciclos de selinexor y ICE, y aquellos con respuestas o enfermedad estable son elegibles para selinexor de mantenimiento a discreción del médico tratante. Selinexor de mantenimiento se administrará semanalmente a la dosis de 60 mg. También se debe administrar dexametasona 4-12 mg en los días de dosificación de selinexor.

EVALUACIÓN:

TC de cuello a pelvis o FDG-PET/TC de la base del cráneo a la mitad del muslo que se realizará repetidamente cada 2 ciclos en los días 17 +/- 3 días excepto después del ciclo 2 en el que se realizará FDG-PET/TC