Jämförelse av immunitet efter IPV kontra fIPV: en gemenskapsbaserad randomiserad kontrollerad studie i Pakistan (CODI)

Bakgrund I april 2016 skedde en globalt synkroniserad byte från tOPV till bivalent OPV (bOPV). Den strategiska rådgivande gruppen av experter på immunisering (SAGE) från WHO stödde användningen av IPV vid rutinmässig immunisering globalt.(1, 2) IPV-introduktionen innebär dock utmaningar. Den största utmaningen är att upprätthålla leverans och tillgänglighet av IPV, inte bara till länder med endemisk och periodisk epidemi för poliosjukdom utan även för de länder som är i riskzonen. Tidigare forskning visar att fraktionerad dos av IPV (fIPV) är lika effektiv som IPV hos barn som fått OPV i sin rutinmässiga immunisering.(3, 4) Många länder håller på att införa två doser av fIPV i sin rutinmässiga immunisering. Pakistan är fortfarande ett av de två återstående polio-endemiska länderna. Det har skett en gradvis minskning av fall av vilda poliovirus 1 under 2016 (2014, 306 fall; 2015, 54 fall och 2016, 15 fall den 15 oktober). Denna nedgång beror främst på förstärkning av rutinmässig immunisering, införande av bOPV och IPV i nationella poliokampanjer. Data om PV2-serokonversion efter införandet av en eller två doser av fIPV efter introduktion av bOPV saknas. Det finns inga data om hur länge PV2-serumimmuniteten varar. Den aktuella studien fokuserar på att bedöma serokonversion för PV2 inducerad av en och två dosscheman med IPV och jämföra med fIPV. Utredarna syftar också till att bedöma minskningen av titer inom 12 månader efter den andra IPV-dosen och jämföra minskningen mellan IPV- och fIPV-scheman.

Studiemål

• Att jämföra immunogeniciteten och serokonverteringen av PV2 inducerad av två doser IPV mot två doser fraktionerad IPV administrerad vid 14 veckors och 9 månaders ålder.
• För att jämföra immunogeniciteten hos enkeldos IPV kontra fraktionerad enkeldos IPV administrerat vid 14 veckors ålder.
• För att bedöma nedgången i titer inom 12 månader efter IPV, jämför nedgången mellan IPV och fIPV schema Metod Beskrivning av studiemiljön och befolkningen Karachi är en stor stad med fem distrikt och arton städer. Denna studie kommer att genomföras i fyra låginkomstområden i och runt Karachi (4 tätortsnära, sammanhängande kustbyar utanför Karachi) som ligger cirka en halvtimmes köravstånd från AKU där Aga Khan-universitetets institution för pediatrik och barnhälsa har väletablerade demografisk övervakning, som fångar alla graviditeter och nyfödda i området.

Studiedesign Detta kommer att vara en gemenskapsbaserad randomiserad kontrollstudie. Provstorlek Om man antar 90 % av immunsvaret vid 21 månaders ålder efter administrering av två fulla doser IPV, 80 % kraft för att upptäcka skillnaden på 15 % mellan armarna, 5 % signifikansnivå och 10 % av avhopp, det erforderliga minimumet provstorleken kommer att vara 500 (125 i varje arm).

Rekrytering av deltagarna, studierutiner och administration av informerat samtycke

Utredarna kommer att använda det demografiska övervakningssystemet (DSS) i de fyra studieområdena för att identifiera hushållen med berättigade barn. Listorna över dessa hushåll med fullständig adress kommer att hämtas från DSS. Team av hälsovårdsarbetare (CHW) kommer att besöka berättigade hushåll och kommer att förklara studien för mamman/fadern eller någon annan vårdnadshavare till barnet. Barnen till föräldrarna som samtycker till att delta i studien kommer att screenas för behörighet av utbildade forskarkollegor. Föräldrarna till de barn som befinns vara berättigade att bli inskrivna kommer att ombes om skriftligt informerat samtycke. Berättigade barn kommer att registreras om deras föräldrar eller vårdnadshavare ger skriftligt informerat samtycke. Särskild begäran om tillstånd kommer att erhållas för följande procedurer:

1. Att utföra fyra blodtagningar på 2 ml vardera om barnen är randomiserade till arm A eller B och tre blodtagningar om barnet är randomiserat till arm C och D.

   (Max två försök för att ta blod kommer att utföras)

2. Att få ytterligare en IPV-dos vid 9 månader om barnet är randomiserat till arm A och antingen en enstaka eller två fraktionsdoser av IPV (1/5 av den normala dosen) om barnet är randomiserat till arm B eller D.

Randomization Clinical Trial Unit (CTU) vid Aga khan University kommer att bli ombedd att generera två olika listor över randomisering med hjälp av individuell randomiseringsteknik. Lista 1 kommer att användas för randomisering av barn i åldern 14 veckor och de kommer antingen att randomiseras till arm A eller B. Lista 2 kommer att användas för randomisering av barn i åldern 9 månader och de kommer antingen att randomiseras till arm C eller D.

Provtagning och analys Utredarna kommer att samla in 2 ml venöst blod vid inskrivningen före randomiseringen och sedan vid olika uppföljningsbesök. Blodprov kommer att omedelbart centrifugeras vid centra och skickas till det centrala forskningslaboratoriet för infektionssjukdomar (IDRL) ​​vid Aga Khan University campus i Karachi för förvaring. Blodproverna kommer att skickas till Centers for Disease Control and Prevention i Atlanta, USA (CDC), och testas för närvaro av poliovirusneutraliserande antikroppar med hjälp av neutralisationsanalyser. Eventuellt kvarvarande sera kommer att förstöras efter att analyserna har utförts.

Seropositivitet definieras som reciproka titrar av poliovirusneutraliserande antikroppar >8; serokonversion definieras som förändringen från seronegativ till seropositiv (från reciprok titer på <8 till >8); och förstärkning definieras som >4-faldig ökning av titrar. I denna studie kombinerar "immunsvar" både förstärkning och serokonversion. Analysen av immunsvar kommer att begränsas till spädbarn med en baslinjeserologisk titer på < 362 för att säkerställa att ett 4-faldigt förstärkningssvar kan uppnås eftersom den högsta testade titern kommer att vara 1:1 448. Dessutom kommer data om strukturerade fallrapportformulär att erhållas vid första besöket (sociodemografiska och antropometriska data) och vid varje efterföljande besök.

CRF (Case Report Form): Detta korta frågeformulär kommer att innehålla information om kön, ålder, vikt, längd, randomisering, mödrautbildning och information om rutinmässig immunisering av barnet.

Datainsamlingsförfarande Data kommer att samlas in av utbildade forskningsassistenter och vaccinatorer som följer standarderna för god klinisk praxis (GCP). Vid inskrivningen kommer varje försöksperson att tilldelas ett unikt identifikationsnummer och alla efterföljande frågeformulär kommer att anonymiseras. Detta nummer kommer att användas för framtida identifiering. Data kommer att samlas in med hjälp av förutformade och pilottestade frågeformulär.

Övervakning och säkerhet Denna studie kommer att genomföras i enlighet med detta protokoll, GCP-riktlinjer och alla tillämpliga internationella och lokala regulatoriska krav. Studien kommer att kräva godkännande av den etiska granskningskommittén vid Aga Khan University (AKU), National Bioethics Committee of Pakistan och etiskt godkännande vid WHO/huvudkontoret i Genève. Alla studieprocedurer kommer att genomföras på AKU:s fältforskningsplatser varifrån försökspersoner kommer att rekryteras. AKU:s Clinical Trials Unit (CTU) kommer att vara engagerad i att ge stöd för specifika studieprocedurer som genomförs vid CTU, såsom randomisering, hantering av vacciner (förvaring, dispensering och förbränning) och andra skriftliga överenskomna ansvarsområden.

Biverkningar efter vaccinadministrering kommer att övervakas och alla allvarliga biverkningar kommer att rapporteras inom 24 timmar till WHO, DSMB, AKUs onlinebiverkningsrapportering (ADR) och AKU-rapportering av medicinska incidenter online. Vacciner kommer att lagras i enlighet med kylkedjans krav, och detaljerade inventeringsloggar kommer att upprätthållas på fältet och vid enheten för kliniska prövningar. Det finns inga placebo som används i denna studie. Alla vacciner som används är licensierade i Pakistan och används rutinmässigt.

Specifikation av säkerhetsparametrarna:

Alla deltagare kommer att informeras om att kontakta studiens primärutredare eller studieläkare vid primärvårdsområdets kliniker om barnet behöver medicinsk vård. Skulle det uppstå en allvarlig sjukdom som kräver läkarbesök eller sjukhusvistelse får föräldrarna instruktioner om vem de ska kontakta. I oförutsedda fall av allvarliga biverkningar efter rutinmässig vaccination, kommer gratis transport och sjukhusremiss till ett Aga Khan universitetssjukhus att ordnas samt tillhandahållande av vårdkostnader under sjukhusvistelse.

Studielängd Detta kommer att vara en tjugoenmånaders studie med start i augusti 2017.