Comparación de la inmunidad después de IPV versus fIPV: un ensayo controlado aleatorio basado en la comunidad en Pakistán (CODI)

Antecedentes En abril de 2016, hubo un cambio globalmente sincronizado de tOPV a OPV bivalente (bOPV). El Grupo de Asesoramiento Estratégico de Expertos en Inmunización (SAGE) de la OMS respaldó el uso de IPV en la inmunización de rutina a nivel mundial.(1, 2) Sin embargo, la introducción de IPV plantea desafíos. El mayor desafío es mantener la entrega y la disponibilidad de IPV no solo para los países con epidemias endémicas y periódicas de poliomielitis, sino también para los países en riesgo. Investigaciones anteriores demuestran que la dosis fraccionada de IPV (fIPV) es tan eficaz como IPV en niños que recibieron OPV en su inmunización de rutina.(3, 4) Muchos países están en proceso de introducir dos dosis de fIPV en su inmunización de rutina. Pakistán sigue siendo uno de los dos países endémicos de poliomielitis restantes. Ha habido una disminución gradual de los casos de poliovirus salvaje 1 en 2016 (2014, 306 casos; 2015, 54 casos y 2016, 15 casos al 15 de octubre). Esta disminución se debe principalmente al fortalecimiento de la inmunización de rutina, la introducción de bOPV e IPV en las campañas nacionales contra la poliomielitis. Faltan datos sobre la seroconversión de PV2 después de la introducción de una o dos dosis de fIPV después de la introducción de bOPV. No hay datos sobre cuánto tiempo dura la inmunidad del suero PV2. El estudio actual se enfoca en evaluar la seroconversión para PV2 inducida por un programa de una y dos dosis con IPV y comparar con fIPV. Los investigadores también tienen como objetivo evaluar la disminución en el título dentro de los 12 meses posteriores a la segunda dosis de IPV y comparar la disminución entre los programas de IPV y fIPV.

Objetivos del estudio

• Comparar la inmunogenicidad y seroconversión de PV2 inducida por dos dosis de IPV versus dos dosis de IPV fraccionada administradas a las 14 semanas y 9 meses de edad.
• Comparar la inmunogenicidad de la IPV de dosis única versus la IPV fraccionada de dosis única administrada a las 14 semanas de edad.
• Para evaluar la disminución del título dentro de los 12 meses posteriores a la IPV, compare la disminución entre el programa de IPV y fIPV. Metodología Descripción del lugar de estudio y la población Karachi es una ciudad grande con cinco distritos y dieciocho pueblos. Este estudio se llevará a cabo en cuatro áreas de bajos ingresos en Karachi y sus alrededores (4 aldeas costeras contiguas periurbanas fuera de Karachi) ubicadas a una distancia de aproximadamente media hora en automóvil de AKU, donde el Departamento de Pediatría y Salud Infantil de la Universidad Aga Khan ha establecido bien vigilancia demográfica, que capta todos los embarazos y nacimientos en la zona.

Diseño del estudio Este será un ensayo de control aleatorio basado en la comunidad. Tamaño de la muestra Suponiendo un 90 % de respuesta inmunitaria a los 21 meses de edad después de la administración de dos dosis completas de IPV, un 80 % de poder para detectar la diferencia del 15 % entre brazos, un 5 % de nivel de significancia y un 10 % de abandonos, el mínimo requerido el tamaño de la muestra será de 500 (125 en cada brazo).

Reclutamiento de los participantes, procedimientos del estudio y administración del consentimiento informado

Los investigadores utilizarán el Sistema de Vigilancia Demográfica (DSS) en las cuatro áreas de estudio para identificar los hogares con niños elegibles. Las listas de estos hogares con dirección completa se recuperarán del DSS. El equipo de trabajadores comunitarios de la salud (CHW) visitará los hogares elegibles y explicará el estudio a la madre/padre o cualquier tutor legal del niño. Los hijos de los padres que aceptan participar en el estudio serán evaluados para determinar su elegibilidad por parte de los asociados de investigación capacitados. A los padres de los niños que sean elegibles para inscribirse se les pedirá el consentimiento informado por escrito. Los niños elegibles se inscribirán si sus padres o tutores legales brindan el consentimiento informado por escrito. Se obtendrá un permiso de solicitud especial con respecto a los siguientes procedimientos:

1. Realizar cuatro extracciones de sangre de 2 ml cada una si el niño se asigna al azar al brazo A o B y tres extracciones de sangre si el niño se asigna al azar al brazo C y D.

   (Se realizará un máximo de dos intentos para una extracción de sangre)

2. Recibir una dosis adicional de IPV a los 9 meses si el niño es aleatorizado al brazo A y una o dos dosis fraccionadas de IPV (1/5 de la dosis normal) si el niño es aleatorizado al brazo B o D.

Se le pedirá a la Unidad de Ensayos Clínicos de Aleatorización (CTU) de la Universidad de Aga khan que genere dos listas diferentes de aleatorización utilizando la técnica de aleatorización individual. La lista 1 se usará para la aleatorización de niños de 14 semanas y se aleatorizarán al brazo A o B. La lista 2 se usará para la aleatorización de niños de 9 meses y se aleatorizarán al brazo C o D.

Recolección y análisis de muestras Los investigadores recolectarán 2 ml de sangre venosa en el momento de la inscripción antes de la aleatorización y luego en diferentes visitas de seguimiento. La muestra de sangre se centrifugará inmediatamente en los centros y se enviará al laboratorio central de investigación de enfermedades infecciosas (IDRL) ​​en el campus de la Universidad Aga Khan en Karachi para su almacenamiento. Las muestras de sangre se enviarán a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en Atlanta, EE. UU. (CDC), y se analizarán para detectar la presencia de anticuerpos neutralizantes del poliovirus mediante ensayos de neutralización. Cualquier suero restante se destruirá después de que se lleven a cabo los ensayos.

La seropositividad se define como títulos recíprocos de anticuerpos neutralizantes del poliovirus >8; la seroconversión se define como el cambio de seronegativo a seropositivo (de título recíproco de <8 a >8); y el refuerzo se define como un aumento >4 veces en los títulos. En este estudio, la "respuesta inmunitaria" combina tanto el refuerzo como la seroconversión. El análisis de la respuesta inmunitaria se limitará a los lactantes con un título serológico inicial de < 362 para garantizar que se pueda lograr una respuesta de refuerzo de 4 veces, ya que el título más alto analizado será de 1:1.448. Además, en la primera visita se obtendrán datos de fichas estructuradas de recogida de datos (datos sociodemográficos y antropométricos), y en cada visita posterior.

CRF (Formulario de informe de caso): este breve cuestionario incluirá información sobre sexo, edad, peso, longitud, aleatorización, educación materna e información sobre la inmunización de rutina del niño.

Procedimiento de recopilación de datos Los datos serán recopilados por asistentes de investigación capacitados y vacunadores que cumplan con los estándares de Buenas Prácticas Clínicas (BPC). En el momento de la inscripción, a cada sujeto del estudio se le asignará un número de identificación único y todos los cuestionarios posteriores se anonimizarán. Este número se utilizará para futuras identificaciones. Los datos se recopilarán mediante cuestionarios prediseñados y probados en forma piloto.

Monitoreo y seguridad Este estudio se llevará a cabo de conformidad con este protocolo, las pautas de GCP y todos los requisitos normativos internacionales y locales aplicables. El estudio requerirá la aprobación del Comité de Revisión Ética de la Universidad Aga Khan (AKU), el Comité Nacional de Bioética de Pakistán y la aprobación ética de la sede central de la OMS en Ginebra. Todos los procedimientos del estudio se llevarán a cabo en los sitios de investigación de campo de AKU desde donde se reclutarán los sujetos. La Unidad de Ensayos Clínicos (CTU) de AKU se comprometerá a brindar apoyo para los procedimientos de estudio específicos realizados en CTU, como la aleatorización, la gestión de vacunas (almacenamiento, dispensación e incineración) y otras responsabilidades acordadas por escrito.

Se monitorearán los eventos adversos posteriores a la administración de la vacuna y todos los eventos adversos graves se informarán dentro de las 24 horas a la OMS, DSMB, AKU en línea de informes de medicamentos adversos (ADR) y AKU en línea de informes de incidentes médicos. Las vacunas se almacenarán de acuerdo con los requisitos de la cadena de frío y se mantendrán registros de inventario detallados en los sitios de campo y en la Unidad de Ensayos Clínicos. No se utilizan placebos en este estudio. Todas las vacunas utilizadas están autorizadas en Pakistán y son de uso rutinario.

Especificación de los parámetros de seguridad:

Se informará a todos los participantes que se comuniquen con los investigadores principales del estudio o los médicos del estudio en las clínicas del área de atención primaria si el niño requiere atención médica. En caso de que surja una enfermedad grave que requiera una visita al médico u hospitalización, los padres recibirán instrucciones sobre a quién contactar. En el caso imprevisto de eventos adversos graves después de la inmunización de rutina, se organizará el transporte gratuito y la remisión al Hospital de la Universidad de Aga Khan, así como la provisión del costo de la atención durante la estadía en el hospital.

Duración del estudio Este será un estudio de veintiún meses, a partir de agosto de 2017.