En studie av nya biomarkörer för njurdysfunktion vid levertransplantation

Studera befolkning:

Denna prospektiva observationsstudie kommer att syfta till att rekrytera 80-100 patienter i följd som tagits in för levertransplantationsbedömning till den skotska levertransplantationsenheten i Royal Infirmary of Edinburgh under en period på sex månader.

Samtycke:

Potentiella deltagare kommer att identifieras av det kliniska team som är involverat i patientens vård. Därefter kommer potentiellt lämpliga deltagare att få information om studien både muntligt (av en medlem i forskargruppen) och skriftligt i form av patientinformationsbladet. Potentiella patienter kommer att ges tid (upp till 24 timmar) att överväga sitt deltagande och diskutera detta med vänner eller familj. Om deltagarna förblir intresserade kommer ett skriftligt samtycke att tas av huvudutredaren eller en lämpligt kvalificerad och delegerad medlem av studieplatsens personal.

Studieöversikt:

Om kriterierna för inträde i studien är uppfyllda och skriftligt medgivande erhålls kommer deltagaren att rekryteras till studien. Därefter kommer tillstånd att sökas för att registrera NHS administrativa rutindata (kliniska, radiologiska och laboratorieblodprov) som samlas in som en del av det rutinmässiga NHS-transplantationsbesöket.

Vid en lämplig tidpunkt under den veckolånga transplantationsbedömningsinläggningen kommer deltagaren att överföras till den kliniska forskningsanläggningen på bottenvåningen av RIE för ett 1-2 timmars besök. Under detta studiebesök kommer följande tester att utföras:

1. Blodprov:

   •Serum-/plasmabiomarkörer: Cirka 10 ml (3 teskedar) blod kommer att extraheras för att mäta förspecificerade biomarkörer för njurskada inklusive njurskademolekyl-1 (KIM-1), cystatin C och neutrofil gelatinasassocierat lipokalin (NGAL). Prover kommer sedan att lagras för att underlätta mätning av ytterligare biomarkörer i framtiden. Denna punkt kommer att framgå tydligt i patientinformationsbladet och samtyckesformuläret.

2. Urinprov:

   • Urinbiomarkörer: Ett slumpmässigt urinprov kommer att tas för att mäta urinprotein till kreatinin-förhållandet (uPCR), KIM-1 och fettsyrabindande protein av levertyp (L-FABP)

3. Bildbehandling/monitorer:

   • Cardiac bio-impedance - en icke-invasiv bedömning av hjärtminutvolym, hjärtindex och systemiskt vaskulärt motståndsindex med hjälp av bioimpedenstekniken (Cardioscreen 1000 Medis) Hjärtbioimpedans utförs genom att fästa klibbiga elektroder på deltagarens hals och bröstkorg. Dessa elektroder leder en mycket låg, konstant och växelström (1,5 mA, 86 kHz) över bröstkorgen, vilket är omärkligt för patienten. Detta ger slag för slag-data om hjärtminutvolym och hemodynamiska mätningar.
   • Aortapulsvåghastighet (APWV) - ett icke-invasivt mått på artärens funktion med hjälp av oscillometriska registreringar vid brachialisartären som beskriver både perifer och central hemodynamik. Detta kommer att mätas med två olika tekniker (TensioMed Arteriograph och SphygmoCor)

   TensioMed Arteriograph: Aortapulsvågshastighet utförs genom att en blodtrycksmanschett appliceras på deltagarens överarm. Efter en viloperiod påbörjas testet och blodtrycksmanschetten blåses upp och töms två gånger. Denna process tar cirka tre minuter och bör endast orsaka milda, tillfälliga obehag. Testet kommer rutinmässigt att utföras i duplikat för att säkerställa att resultaten är korrekta.

   SphygmoCor: En trycksensor hålls initialt över den radiella pulsen vid handleden för att analysera pulsvågen. Denna sensor hålls sedan över halspulsådern (sidan av halsen) och lårbensartären (överst på benet) för att bedöma hastigheten på pulsvågen genom kroppen (pulsvågshastighet). Sonden liknar en ultraljudssond och bör inte orsaka något obehag för patienten.

   •Optical Coherence Tomography (OCT) (Spectralis OCT) - är ett icke-invasivt avbildningstest som använder ljusvågor för att ta tvärsnittsbilder av baksidan av ögat. Undersökning av tjockleken på näthinnan och näthinnans nervfiber, makulavolym och koroidal tjocklek ger en bedömning av generaliserad systemisk mikrovaskulär skada. En stark korrelation mellan koroidal tjocklek och njurdysfunktion har tidigare visats hos patienter med kronisk njursjukdom (Balmforth C et al, JCI Insight 2016).

   Deltagaren uppmanas att sitta framför OCT-maskinen och vila hakan på ett stöd för att hålla den orörlig. Utrustningen kommer sedan att skanna ögat utan att röra det. Skanningen tar cirka 5 - 10 minuter.

   I en undergrupp på 10 patienter:

   •Magnetisk resonanstomografi med arteriell spin-märkning (ASL-MRI) Denna lovande kvantitativa teknik har potential att identifiera dysregulerad njurperfusion och stratifiera risken för AKI hos pre-OLT-patienter, och att övervaka förändringar i njurhemodynamiken efter transplantation.

   • Vi siktar på att rekrytera 5 deltagare med "normal" njurfunktion (eGFR≥60ml/min/1,73m2) och ytterligare 5 deltagare med "onormal" njurfunktion (eGFR<60ml/min/1,73m2)
   • För att minska risken för selektionsbias kommer vi att kontakta på varandra följande patienter för att bjuda in dem att gå med i denna undergrupp.
   • Veckorekrytering kan begränsas av skannerns tillgänglighet.
   • ASL-MRI kommer att utföras i denna undergrupp under veckan för OLT-bedömning och sedan upprepas 6 veckor efter transplantation hos de deltagare som genomgår OLT under studieperioden.
   • Deltagare kommer att uteslutas om de har kontraindikationer för MRT.

   Detta test kräver att deltagaren ligger platt i skannern i cirka 30 minuter. Deltagaren kommer alltid att kunna prata med den professionella som utför skanningen, men de kommer inte att tillåtas röra sig medan skanningen pågår. Deltagaren kommer att bli ombedd att hålla andan under korta perioder (15-20 sekunder) under skanningen för att möjliggöra bildinsamling. Fullständiga detaljer om denna procedur kommer att ges till deltagaren i informationsbroschyren. De som är klaustrofobiska, som har en implanterbar enhet såsom en pacemaker, och de som kommer att tycka att det är oöverkomligt obehagligt att ligga i skannern i cirka 30 minuter kommer att uteslutas från denna undergrupp.

   Deltagare som transplanteras under studiens tidsram kommer att uppmanas att delta i RIE CRF för ett 1-2 timmars uppföljningsbesök cirka 6 veckor efter transplantationen (för att sammanfalla med deras rutinmässiga transplantationsklinik).

   Följande tester kommer att upprepas:

   • Rutinmässiga hematologiska och biokemiska tester
   • Biomarkörer - urin/serum/plasma inklusive uPCR
   • Hjärtets bioimpedens
   • APWV
   • OKT
   • ASL-MRT - endast om utförd före transplantation

   Sjuklighetsdata kommer att samlas in för alla patienter inklusive behov av njurersättningsterapi (RRT) och förändring i njurfunktion över tid (ΔeGFR; förändring i uppskattad glomerulär filtrationshastighet).

   För de patienter som får en levertransplantation under den 6 månader långa studieperioden kommer längden på sjukhusvistelsen, längden på ITU-inläggningen, varm ischemisk tid (tid som ägnas åt organtransplantation) och transplantatfunktion att registreras.

   Dödlighetsdata kommer att erhållas från Trak- och transplantationsenhetens källdata. Tillstånd kommer att sökas för att erhålla dödlighetsdata fram till 1 år efter transplantation.