Säkerhet, tolerabilitet och kemoskyddande aktivitet av P218 i PfSPZ Challenge Model

Försökspersoner som uppfyller alla följande kriterier är berättigade att delta i denna studie:

1. Formulär för informerat samtycke undertecknat frivilligt innan någon studierelaterad procedur utförs, vilket indikerar att försökspersonen förstår syftet med och de procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien, inklusive administrering av räddningsbehandling.
2. Man eller kvinna, mellan 18 och 45 år (extremiteter ingår) vid screening.
3. Kroppsvikt på minst 50 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) på 19 till 30 kg/m2 (extremiteter ingår).
4. God allmän hälsa utan kliniskt relevant medicinsk sjukdom, fysiska undersökningsfynd inklusive vitala tecken och laboratorieavvikelser som fastställts av utredaren.
5. Villig att följa de förbud och restriktioner (se avsnitt 4.3) som specificeras i detta protokoll, inklusive villighet att stanna kvar på slutenvårdsavdelningen under erforderlig tid och vilja att undvika att resa utanför Benelux under studieperioden.

6. Kvinnliga försökspersoner bör uppfylla något av följande kriterier:

   1. Minst 1 år efter klimakteriet (amenorré >12 månader och follikelstimulerande hormon (FSH) >30 mIU/ml) före screening;
   2. Kirurgiskt steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller tubal ligering);
   3. Kommer att använda preventivmedel som beskrivs i inklusionskriterierna 7 och 8.

7. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från screeningbesök till 40 dagar efter den sista dosen av IMP (som täcker en fullständig menstruationscykel på 30 dagar med start efter 5 halveringstider av sista dosen av IMP).

   Obs: Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) oral/intravaginal/transdermal hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, oral/injicerbar/implanterbar hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, intrauterin enhet, intrauterint hormon -frigörande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell abstinens.

8. Manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod från dagen för den första IMP-dosen till 100 dagar därefter (som täcker en hel spermiecykel på 90 dagar med start efter 5 halva -livslängden för sista dosen av IMP).

   Obs: Medicinskt acceptabla preventivmetoder som kan användas av försökspersonen och/eller partner inkluderar sterilisering och vasektomi eller en dubbelbarriär som kombinerar orala preventivmedel, preventivmedel i vaginalring, preventivmedelsinjektion, intrauterin enhet eller etonogestrelimplantat.

9. Kvinnlig försöksperson har negativt graviditetstest vid screening och vid inläggning på klinisk enhet.

   Obs: Graviditetstest kommer att bestå av ett serumtest av β-humant koriongonadotropin (β-HCG) vid screening och urin β-HCG-test vid andra besök, hos alla kvinnor.

   Inklusionskriterier - CHMI (kontrollerad human malariainfektion) specifika:

10. Olika sätt att nås dygnet runt (t.ex. via mobiltelefon, vanlig telefon eller e-post) under hela studietiden.

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier utesluts från deltagande i denna studie:

1. Ammande (ammande) kvinnor.
2. Deltagande i någon annan klinisk läkemedels- eller vaccinstudie inom 30 dagar (eller fem halveringstider för läkemedel) före den första dosen av IMP (beroende på vilken som är längre), eller planerar att delta i annan läkemedels- eller vaccinforskning under studieperioden.
3. Donation av blodprodukter till valfri blodbank under de 8 veckorna (helblod) eller 4 veckor (plasma och blodplättar) före inläggning på den kliniska enheten.

4. EKG utanför normalområdet och bedöms som kliniskt relevant av utredaren. Exempel på kliniskt signifikanta EKG-avvikelser för denna studie inkluderar:

   1. PR-intervall >220 ms;
   2. QRS-komplex >120 ms;
   3. QT-intervall korrigerat enligt Bazetts formel (QTcB) eller QT-intervall korrigerat enligt Fridericias formel [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Patologisk Q-våg;
   5. Signifikanta ST-T-vågsförändringar;
   6. Vänster eller höger ventrikulär hypertrofi;
   7. Icke-sinusrytm förutom isolerade prematura förmakssammandragningar och ventrikulär extrasystol
   8. Ofullständigt vänster grenblock, eller komplett eller intermittent höger eller vänster grenblock;
   9. Andra eller tredje gradens A-V hjärtblock.
5. Tester för seropositivt humant immunbristvirus (HIV) (antikropp och antigen), hepatit B-virus (HBV) (hepatit B-ytantigen [HBsAg]) eller hepatit C-virus (HCV) (antikropp).

6. Historik eller närvaro av diagnostiserad mat eller kända läkemedelsallergier (inklusive men inte begränsat till allergi mot någon av de räddningsmediciner mot malaria som ska användas i studien, se avsnitt 5.2), eller anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner.

   Obs: Försökspersoner med säsongsbetonad allergi/hösnuva, husdammskvalster eller allergi mot djur som är obehandlade och asymtomatiska vid tidpunkten för dosering kan inkluderas i studien.

7. Historik med kramper eller allvarligt huvudtrauma.

   Obs: En medicinsk historia av en enda feberkramper under barndomen är inte ett uteslutningskriterie.

8. Historik med allvarligt psykiatriskt tillstånd som kan påverka deltagandet i studien eller förhindra efterlevnad av protokollet, inklusive men inte begränsat till tidigare eller nuvarande psykoser, störningar som kräver litium, en historia av försök eller planerat självmord, mer än en tidigare episod av egentlig depression, varje tidigare enstaka episod av egentlig depression som varat i eller kräver behandling i mer än 6 månader, eller någon episod av allvarlig depression under de 5 åren före screening.

   Notera: Beck Depression Inventory (bilaga 2) kommer att användas som ett objektivt verktyg för bedömning av depression vid screening. Utöver de villkor som anges ovan kommer försökspersoner med en poäng på 20 eller mer på Beck Depression Inventory och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar) inte vara berättigade till deltagande . Försökspersoner med ett Beck-poäng på 17 till 19 kan registreras efter utredarens gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i detta kriterium och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risker för volontärens hälsa. eller till genomförandet av studien och tolkningen av de insamlade uppgifterna.

9. Ett medicinskt, yrkes- eller familjeproblem till följd av alkohol- eller illegal drogmissbruk under de senaste 12 månaderna eller pågående alkohol- eller illegal drogmissbruk eller missbruk (positivt alkoholutandningstest eller positiv drogscreening för amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoider, kokain eller opiater vid screening eller vid incheckning på den kliniska enheten).

   Obs: Överdriven användning av alkohol är ett intag på >21 enheter per vecka för män och >14 enheter per vecka för kvinnor där en alkoholenhet definieras som 10 ml eller 8 g ren alkohol. En enda enhet är lika med ett 25-ml (enkelt) mått whisky (alkohol i volym [ABV] 40 %), eller en tredjedel av en pint öl (190 mL; ABV 5-6 %) eller en halv standard ( 175 ml) glas vin (ABV 12%).

10. Försökspersoner är icke-rökare eller före detta rökare i mer än 90 dagar före screening eller röker inte mer än 5 cigaretter per dag. Om användare av nikotinprodukter (dvs. spray, plåster, e-cigarett, etc.) bör de använda motsvarande högst 5 cigaretter per dag. Försökspersonerna måste gå med på att avstå från rökning medan de är i enheten.

11. Användning av receptbelagda läkemedel, växtbaserade kosttillskott (t.ex. johannesört) eller receptfria läkemedel inom 7 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första IMP-administreringen, eller ett förväntat behov av användning av dessa under studiens gång (se avsnitt 6.2) ).

    Obs: Vid behov kan tillfällig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), paracetamol (2g/dag, 10 gr/vecka), vitaminer och topikala behandlingar vara acceptabelt efter godkännande av studiesponsorn och kommer att dokumenteras i eSource-systemet. Användning av kosttillskott under denna tid som inte anses ha potential att påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien, kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn i samråd med utredaren.

12. Varje kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsjukdom), distribution, metabolism eller utsöndring.
13. Eventuell historia av gallblåsan, inklusive kolecystit och/eller kolelitiasis.
14. Historik av megaloblastisk anemi eller folatbrist.
15. Personal (t.ex. utredare, underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller någon som nämns i delegationsloggen) som är direkt involverad i genomförandet av studien.

16. Varje villkor som enligt utredarens uppfattning skulle äventyra säkerheten eller rättigheterna för en person som deltar i rättegången eller skulle göra personen oförmögen att följa protokollet.

    Uteslutningskriterier - CHMI-specifika:

17. Brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) (på grund av möjlig hemolys inducerad av primakinbehandling i slutet av studien hos försökspersoner med G6PD-brist).
18. Personlig historia av malaria.
19. Volontären har rest till eller bott i ett malaria-endemiskt område i mer än 4 veckor under de 12 månaderna före den första IMP-administreringen, eller tillbringat någon tid i ett endemiskt område under de 4 veckorna före den första IMP-administreringen.
20. Planerar att resa till malaria-endemisk region under studieperioden fram till sista uppföljningsbesöket.
21. Tidigare deltagande i valfritt malariavaccin eller CHMI-studie.
22. Att falla i måttlig eller högre riskkategori för en dödlig eller icke-dödlig kardiovaskulär händelse inom 10 år (≥5%) bestämt av ett validerat riskskattningssystem, t.ex. BETYG [13].
23. Användning av läkemedel som är kända för att interagera med atovakvon-proguanil (Malarone®), artemeter-lumefantrin (Riamet®) eller primakin (Primaquine®) såsom cimetidin, metoklopramid eller antacida, eller ett förväntat behov för användning av dessa när som helst under studieperiod (se avsnitt 6.2).
24. Användning av systemiska antibiotika med känd antimalariaaktivitet inom 30 dagar (eller 5 halveringstider beroende på vilken som är längre) efter första IMP-administrering (t. trimetoprim-sulfametoxazol, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin, erytromycin, fluorokinoloner eller azitromycin) eller ett förväntat behov för användning av dessa under studieperioden (se avsnitt 6.2).
25. Mottagande av blod eller produkter från blod (inklusive immunglobulin) inom 3 månader före screening. Mottagande av packade röda blodkroppar som ges för en akut indikation hos en i övrigt frisk person, och som inte krävs eftersom pågående behandling är inte uteslutande (till exempel packade röda blodkroppar som ges under en elektiv operation).

Obs: I händelse av ett kliniskt laboratorietest utanför intervallet, vitala tecken eller EKG-värden som avgör en försökspersons berättigande, eller i händelse av en positiv läkemedelsscreening, kan ett omtest eller expertutvärdering begäras. Resultat av eventuella omtest måste finnas tillgängliga före inokulering. Resultatet av omprovet kommer att övervägas för ämnesbehörighet efter utredarens gottfinnande. Ämnen kan granskas på nytt efter utredarens gottfinnande.