Bezpieczeństwo, tolerancja i aktywność chemoprotekcyjna P218 w modelu PfSPZ Challenge

Osoby spełniające wszystkie poniższe kryteria mogą wziąć udział w tym badaniu:

1. Formularz świadomej zgody podpisany dobrowolnie przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz jest chętny do udziału w badaniu, w tym do zastosowania leczenia ratunkowego.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 45 lat (włączając osoby skrajne) podczas badania przesiewowego.
3. Masa ciała co najmniej 50 kg i wskaźnik masy ciała (BMI) od 19 do 30 kg/m2 (włączając skrajne wartości).
4. Dobry ogólny stan zdrowia bez istotnych klinicznie chorób, wyniki badania fizykalnego, w tym oznaki życiowe i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, określone przez badacza.
5. Gotowość do przestrzegania zakazów i ograniczeń (patrz sekcja 4.3) określonych w niniejszym protokole, w tym chęć pozostania na oddziale szpitalnym przez wymagany czas i chęć unikania podróży poza kraje Beneluksu w okresie badania.

6. Kobiety powinny spełniać jedno z poniższych kryteriów:

   1. Co najmniej 1 rok po menopauzie (brak miesiączki >12 miesięcy i hormon folikulotropowy (FSH) >30 mIU/ml) przed badaniem przesiewowym;
   2. sterylne chirurgicznie (obustronne wycięcie jajników, histerektomia lub podwiązanie jajowodów);
   3. Będzie stosować środki antykoncepcyjne zgodnie z kryteriami włączenia 7 i 8.

7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od wizyty przesiewowej do 40 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP (obejmującego pełny 30-dniowy cykl menstruacyjny rozpoczynający się po 5 okresach półtrwania ostatniej dawki CHOCHLIK).

   Uwaga: Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą: złożona (zawierająca estrogen i progestagen) doustna/dopochwowa/przezskórna antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, hormonalna antykoncepcja doustna/wstrzykiwana/wszczepiana zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna, hormon wewnątrzmaciczny -układ uwalniający, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii lub abstynencja seksualna.

8. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od dnia podania pierwszej dawki IMP do 100 dni później (obejmujących pełny cykl nasienia trwający 90 dni, rozpoczynający się po 5. -żyje ostatniej dawki IMP).

   Uwaga: medycznie akceptowalne metody antykoncepcji, które mogą być stosowane przez pacjentkę i/lub partnera, obejmują sterylizację i wazektomię lub opcję podwójnej bariery łączącą doustną antykoncepcję, antykoncepcyjny pierścień dopochwowy, zastrzyk antykoncepcyjny, wkładkę domaciczną lub implant etonogestrelu.

9. Pacjentka ma ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przy przyjęciu na oddział kliniczny.

   Uwaga: Test ciążowy będzie się składał z oznaczenia β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-HCG) w surowicy podczas badania przesiewowego oraz oznaczenia β-HCG w moczu podczas innych wizyt u wszystkich kobiet.

   Kryteria włączenia – specyficzna dla CHMI (kontrolowana infekcja malarią u ludzi):

10. Różne sposoby bycia osiągalnym 24/7 (np. przez telefon komórkowy, telefon stacjonarny lub pocztę elektroniczną) przez cały okres studiów.

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów są wykluczone z udziału w tym badaniu:

1. Kobiety karmiące (karmiące).
2. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym dotyczącym leku lub szczepionki w ciągu 30 dni (lub pięciu okresów półtrwania w przypadku leków) poprzedzających pierwszą dawkę IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub planuje udział w innym badaniu nad lekiem lub szczepionką podczas okresu badania.
3. Oddawanie produktów krwiopochodnych do dowolnego banku krwi w ciągu 8 tygodni (krew pełna) lub 4 tygodni (osocze i płytki krwi) przed przyjęciem do jednostki klinicznej.

4. EKG poza normalnym zakresem i uznane przez badacza za istotne klinicznie. Przykłady istotnych klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG w tym badaniu obejmują:

   1. odstęp PR >220 ms;
   2. zespoły QRS >120 ms;
   3. odstęp QT skorygowany wg wzoru Bazetta (QTcB) lub odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Patologiczny załamek Q;
   5. Znaczące zmiany fali ST-T;
   6. Przerost lewej lub prawej komory;
   7. Rytm inny niż zatokowy, z wyjątkiem izolowanych przedwczesnych skurczów przedsionków i dodatkowych skurczów komorowych
   8. Niekompletny blok lewej odnogi pęczka Hisa lub całkowity lub przerywany blok prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa;
   9. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia.
5. Seropozytywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała i antygen), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) (przeciwciała).

6. Historia lub obecność zdiagnozowanych alergii pokarmowych lub leków (w tym między innymi alergii na którykolwiek z leków przeciwmalarycznych doraźnych, które mają być użyte w badaniu, patrz sekcja 5.2) lub historii anafilaksji lub innych ciężkich reakcji alergicznych.

   Uwaga: Do badania można włączyć osoby z alergiami sezonowymi/katarem siennym, roztoczami kurzu domowego lub alergią na zwierzęta, które nie są leczone i nie wykazują objawów w momencie dawkowania.

7. Historia drgawek lub ciężkiego urazu głowy.

   Uwaga: Wywiad medyczny dotyczący pojedynczego drgawki gorączkowego w dzieciństwie nie jest kryterium wykluczenia.

8. Historia poważnego stanu psychicznego, który może mieć wpływ na udział w badaniu lub uniemożliwić przestrzeganie protokołu, w tym między innymi przeszłe lub obecne psychozy, zaburzenia wymagające litu, historia próby lub planowanego samobójstwa, więcej niż jeden poprzedni epizod dużej depresji, jakikolwiek poprzedni pojedynczy epizod dużej depresji trwający lub wymagający leczenia przez ponad 6 miesięcy lub jakikolwiek epizod dużej depresji w ciągu 5 lat poprzedzających badanie przesiewowe.

   Uwaga: Kwestionariusz Depresji Becka (Załącznik 2) zostanie wykorzystany jako obiektywne narzędzie do oceny depresji podczas badań przesiewowych. Oprócz warunków wymienionych powyżej, osoby z wynikiem 20 lub więcej w Inwentarzu Depresji Becka i/lub odpowiedzią 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego kwestionariusza (związanej z myślami samobójczymi) nie będą kwalifikować się do udziału . Badani z punktacją Becka od 17 do 19 mogą zostać włączeni według uznania Badacza, jeśli nie mieli w przeszłości zaburzeń psychicznych wymienionych w tym kryterium, a ich stan psychiczny nie jest uważany za stwarzający dodatkowe zagrożenie dla zdrowia ochotnika lub do wykonania badania i interpretacji zebranych danych.

9. Problem medyczny, zawodowy lub rodzinny wynikający z nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub obecnego nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub narkotyków (dodatni wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu lub dodatni wynik badania na obecność amfetamin, barbituranów, benzodiazepin, kannabinoidów, kokainy lub opiatów podczas badania przesiewowego lub przy zameldowaniu w jednostce klinicznej).

   Uwaga: Nadmierne spożywanie alkoholu to spożycie >21 jednostek tygodniowo w przypadku mężczyzn i >14 jednostek tygodniowo w przypadku kobiet, gdzie jedna jednostka alkoholu jest zdefiniowana jako 10 ml lub 8 g czystego alkoholu. Pojedyncza jednostka jest równa jednej 25-ml (pojedynczej) miarce whisky (alkohol według objętości [ABV] 40%) lub jednej trzeciej kufla piwa (190 ml; ABV 5-6%) lub połowie standardu ( 175 ml) kieliszek wina (ABV 12%).

10. Badani są osobami niepalącymi lub byłymi palaczami przez ponad 90 dni przed badaniem przesiewowym lub palą nie więcej niż 5 papierosów dziennie. Jeśli użytkownicy produktów nikotynowych (tj. spray, plaster, e-papieros itp.) powinni wypalać ekwiwalent nie więcej niż 5 papierosów dziennie. Badani muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od palenia podczas przebywania na oddziale.

11. Stosowanie jakichkolwiek leków na receptę, suplementów ziołowych (np. ziele dziurawca) lub leki dostępne bez recepty w ciągu 7 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszym podaniem IMP lub przewidywane zapotrzebowanie na ich zastosowanie w trakcie badania (patrz punkt 6.2 ).

    Uwaga: jeśli to konieczne, incydentalne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), paracetamolu (2 g dziennie, 10 gr tygodniowo), witamin i leczenia miejscowego może być dopuszczalne po zatwierdzeniu przez sponsora badania i zostanie udokumentowane w systemem eŹródeł. Stosowanie w tym czasie suplementów diety, które nie mają potencjalnego wpływu na bezpieczeństwo uczestników ani na ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez Sponsora w porozumieniu z Badaczem.

12. Jakikolwiek stan chirurgiczny lub medyczny, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. cholecystektomia, gastrektomia, choroba jelit), dystrybucja, metabolizm lub wydalanie.
13. Jakakolwiek historia chorób pęcherzyka żółciowego, w tym zapalenie pęcherzyka żółciowego i / lub kamica żółciowa.
14. Historia niedokrwistości megaloblastycznej lub niedoboru kwasu foliowego.
15. Personel (np. badacz, badacz pomocniczy, asystent naukowy, farmaceuta, koordynator badania lub ktokolwiek wymieniony w dzienniku delegacji) bezpośrednio zaangażowany w prowadzenie badania.

16. Każdy warunek, który zdaniem badacza zagrażałby bezpieczeństwu lub prawom osoby uczestniczącej w badaniu lub uniemożliwiałby tej osobie przestrzeganie protokołu.

    Kryteria wykluczenia — specyficzne dla CHMI:

17. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) (ze względu na możliwą hemolizę wywołaną leczeniem prymachiną pod koniec badania u osób z niedoborem G6PD).
18. Osobista historia malarii.
19. Ochotnik podróżował lub mieszkał na obszarze endemicznym malarii przez ponad 4 tygodnie w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym podaniem IMP lub spędził jakikolwiek czas na obszarze endemicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IMP.
20. Planuje podróż do regionu endemicznego malarii w okresie badania do ostatniej wizyty kontrolnej.
21. Wcześniejszy udział w jakiejkolwiek szczepionce przeciw malarii lub badaniu CHMI.
22. Zaliczanie do kategorii umiarkowanego lub wyższego ryzyka zdarzenia sercowo-naczyniowego zakończonego lub niezakończonego zgonem w ciągu 10 lat (≥5%), określone na podstawie zwalidowanego systemu szacowania ryzyka, np. PUNKTACJA [13].
23. Stosowanie leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z atowakwonem-proguanilem (Malarone®), artemeterem-lumefantryną (Riamet®) lub prymachiną (Primaquine®), takich jak cymetydyna, metoklopramid lub leki zobojętniające sok żołądkowy, lub przewidywana potrzeba ich użycia w dowolnym momencie podczas okres studiów (patrz sekcja 6.2).
24. Stosowanie ogólnoustrojowych antybiotyków o znanym działaniu przeciwmalarycznym w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszego podania IMP (np. trimetoprim-sulfametoksazol, doksycyklina, tetracyklina, klindamycyna, erytromycyna, fluorochinolony lub azytromycyna) lub przewidywane zapotrzebowanie na ich stosowanie w okresie badania (patrz punkt 6.2).
25. Otrzymanie krwi lub produktów krwiopochodnych (w tym immunoglobulin) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Otrzymanie koncentratu krwinek czerwonych podanych w nagłym wskazaniu u poza tym zdrowej osoby, które nie są wymagane w ramach trwającego leczenia, nie jest wykluczeniem (na przykład koncentrat krwinek czerwonych podawany w trybie pilnym podczas planowej operacji).

Uwaga: W przypadku klinicznego testu laboratoryjnego, funkcji życiowej lub wartości EKG poza zakresem, które określą kwalifikowalność pacjenta, lub w przypadku pozytywnego wyniku przesiewowego na obecność narkotyków, można poprosić o ponowne badanie lub ocenę eksperta. Wyniki każdego ponownego testu muszą być dostępne przed inokulacją. Wynik ponownego testu zostanie wzięty pod uwagę przez badacza pod kątem kwalifikacji uczestnika. Osoby badane mogą zostać ponownie przebadane według uznania badacza.