Sikkerhet, tolerabilitet og kjemobeskyttende aktivitet av P218 i PfSPZ Challenge Model

Personer som oppfyller alle følgende kriterier er kvalifisert til å delta i denne studien:

1. Skjema for informert samtykke signert frivillig før en studierelatert prosedyre utføres, noe som indikerer at forsøkspersonen forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien, inkludert administrering av redningsbehandling.
2. Mann eller kvinne, mellom 18 og 45 år (ekstreme inkludert) ved screening.
3. Kroppsvekt på minst 50 kg og en kroppsmasseindeks (BMI) på 19 til 30 kg/m2 (ekstreme inkludert).
4. God generell helse uten klinisk relevant medisinsk sykdom, fysiske undersøkelsesfunn inkludert vitale tegn og laboratorieavvik som bestemt av etterforskeren.
5. Villig til å overholde forbudene og restriksjonene (se avsnitt 4.3) spesifisert i denne protokollen, inkludert vilje til å holde seg innesperret til døgnavdelingen i nødvendig varighet og vilje til å unngå å reise utenfor Benelux i løpet av studieperioden.

6. Kvinnelige forsøkspersoner bør oppfylle ett av følgende kriterier:

   1. Minst 1 år postmenopausal (amenoré >12 måneder og follikkelstimulerende hormon (FSH) >30 mIU/ml) før screening;
   2. Kirurgisk steril (bilateral ooforektomi, hysterektomi eller tubal ligering);
   3. Vil bruke prevensjonsmidler som beskrevet i inklusjonskriteriene 7 og 8.

7. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må godta bruken av en svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningbesøk til 40 dager etter siste dose av IMP (som dekker en full menstruasjonssyklus på 30 dager som starter etter 5 halveringstider av siste dose av IMP).

   Merk: Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, oral/injiserbar/implanterbar hormonell prevensjon som kun er gestagen assosiert med hemming av eggløsning, intrauterin enhet, intrauterint hormon -frigjøringssystem, bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner eller seksuell avholdenhet.

8. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må godta bruken av en effektiv prevensjonsmetode fra dagen av den første IMP-dosen til 100 dager etterpå (som dekker en full sædsyklus på 90 dager som starter etter 5 halve -levetiden for siste dose IMP).

   Merk: Medisinsk akseptable prevensjonsmetoder som kan brukes av forsøkspersonen og/eller partneren inkluderer sterilisering og vasektomi eller et alternativ med dobbel barriere som kombinerer oral prevensjon, prevensjonsvaginal ring, prevensjonsinjeksjon, intrauterin enhet eller etonogestrel-implantat.

9. Kvinnelig forsøksperson har negativ graviditetstest ved screening og ved innleggelse i klinisk enhet.

   Merk: Graviditetstesting vil bestå av en serum β-humant koriongonadotropin (β-HCG) test ved screening og urin β-HCG tester ved andre besøk, hos alle kvinner.

   Inklusjonskriterier - CHMI (kontrollert human malariainfeksjon) spesifikke:

10. Ulike måter å være tilgjengelig på 24/7 (for eksempel via mobiltelefon, vanlig telefon eller elektronisk post) gjennom hele studieperioden.

Personer som oppfyller noen av følgende kriterier er ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Ammende (ammende) kvinner.
2. Deltakelse i en hvilken som helst annen klinisk medikament- eller vaksinestudie innen 30 dager (eller fem halveringstider for legemidler) før den første dosen av IMP (den som er lengst), eller planlegger å delta i andre legemiddel- eller vaksineundersøkelser i løpet av studieperioden.
3. Blodproduktdonasjon til en hvilken som helst blodbank i løpet av 8 uker (fullblod) eller 4 uker (plasma og blodplater) før innleggelse i klinisk enhet.

4. EKG utenfor normalområdet og anses som klinisk relevant av etterforskeren. Eksempler på klinisk signifikante EKG-avvik for denne studien inkluderer:

   1. PR-intervall >220 ms;
   2. QRS-kompleks >120 ms;
   3. QT-intervall korrigert i henhold til Bazetts formel (QTcB) eller QT-intervall korrigert i henhold til Fridericias formel [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Patologisk Q-bølge;
   5. Betydelige ST-T-bølgeforandringer;
   6. venstre eller høyre ventrikkel hypertrofi;
   7. Ikke-sinusrytme bortsett fra isolerte premature atriekontraksjoner og ventrikulær ekstrasystol
   8. Ufullstendig venstre grenblokk, eller komplett eller intermitterende høyre eller venstre grenblokk;
   9. Andre eller tredje grads A-V hjerteblokk.
5. Tester for seropositivt humant immunsviktvirus (HIV) (antistoff og antigen), hepatitt B-virus (HBV) (hepatitt B overflateantigen [HBsAg]) eller hepatitt C-virus (HCV) (antistoff).

6. Anamnese eller tilstedeværelse av diagnostisert mat eller kjente medikamentallergier (inkludert, men ikke begrenset til, allergi mot noen av de antimalariamedisinene som skal brukes i studien, se avsnitt 5.2), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaksjoner.

   Merk: Forsøkspersoner med sesongmessige allergier/høysnue, husstøvmidd eller allergi mot dyr som er ubehandlet og asymptomatiske på doseringstidspunktet kan inkluderes i studien.

7. Anamnese med kramper eller alvorlig hodetraume.

   Merk: En sykehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et eksklusjonskriterie.

8. Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand som kan påvirke deltakelse i studien eller utelukke overholdelse av protokollen, inkludert men ikke begrenset til tidligere eller nåværende psykoser, lidelser som krever litium, en historie med forsøk på eller planlagt selvmord, mer enn én tidligere episode med alvorlig depresjon, enhver tidligere enkelt episode med alvorlig depresjon som varer i eller krever behandling i mer enn 6 måneder, eller enhver episode med alvorlig depresjon i løpet av de 5 årene før screening.

   Merk: Beck Depression Inventory (vedlegg 2) vil bli brukt som et objektivt verktøy for vurdering av depresjon ved screening. I tillegg til betingelsene som er oppført ovenfor, vil ikke personer med en poengsum på 20 eller mer på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne inventaret (relatert til selvmordstanker) være kvalifisert for deltakelse . Forsøkspersoner med en Beck-score på 17 til 19 kan bli registrert etter etterforskerens skjønn dersom de ikke har en historie med de psykiatriske tilstandene nevnt i dette kriteriet og deres mentale tilstand ikke anses å utgjøre ytterligere risiko for helsen til den frivillige. eller til gjennomføringen av studien og tolkningen av dataene som er samlet inn.

9. Et medisinsk, yrkesmessig eller familieproblem som er et resultat av alkohol- eller ulovlig narkotikamisbruk i løpet av de siste 12 månedene eller nåværende alkohol- eller ulovlig narkotikamisbruk eller avhengighet (positiv alkoholpusteprøve eller positiv narkotikascreening for amfetamin, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain eller opiater ved screening eller ved innsjekking på klinisk enhet).

   Merk: Overdreven bruk av alkohol er et inntak på >21 enheter per uke for menn og >14 enheter per uke for kvinner der én alkoholenhet er definert som 10 ml eller 8 g ren alkohol. En enkelt enhet er lik en 25 ml (enkelt) mål whisky (alkohol i volum [ABV] 40 %), eller en tredjedel av en halvliter øl (190 ml; ABV 5-6 %) eller en halv standard ( 175 ml) glass vin (ABV 12%).

10. Forsøkspersonene er ikke-røykere eller eks-røykere i mer enn 90 dager før screening eller røyker ikke mer enn 5 sigaretter per dag. Hvis brukere av nikotinprodukter (dvs. spray, plaster, e-sigarett osv.) bør de bruke tilsvarende ikke mer enn 5 sigaretter per dag. Deltakerne må samtykke i å avstå fra røyking mens de er i enheten.

11. Bruk av reseptbelagte legemidler, urtetilskudd (f.eks. johannesurt) eller reseptfrie medisiner innen 7 dager eller fem halveringstider (den som er lengst) før den første IMP-administrasjonen, eller et forventet behov for bruk av disse i løpet av studien (se avsnitt 6.2 ).

    Merk: Om nødvendig kan tilfeldig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), paracetamol (2g/dag, 10 gr/uke), vitaminer og aktuelle behandlinger aksepteres etter godkjenning av studiesponsoren og vil bli dokumentert i eSource-systemet. Bruk av kosttilskudd i løpet av denne tiden som ikke antas å ha potensial til å påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller de generelle resultatene av studien, kan tillates fra sak til sak etter godkjenning av sponsoren i samråd med etterforskeren.

12. Enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f. kolecystektomi, gastrektomi, tarmsykdom), distribusjon, metabolisme eller utskillelse.
13. Enhver historie med galleblæresykdom, inkludert kolecystitt og/eller kolelitiasis.
14. Historie med megaloblastisk anemi eller folatmangel.
15. Personell (f.eks. etterforsker, underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller noen som er nevnt i delegasjonsloggen) som er direkte involvert i gjennomføringen av studien.

16. Ethvert forhold som etter etterforskerens mening vil sette sikkerheten eller rettighetene til en person som deltar i rettssaken i fare, eller ville gjøre personen ute av stand til å overholde protokollen.

    Ekskluderingskriterier – CHMI-spesifikke:

17. Mangel på glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) (på grunn av mulig hemolyse indusert av primakinbehandling ved studieslutt hos forsøkspersoner med G6PD-mangel).
18. Personlig historie med malaria.
19. Frivillig har reist til eller bodd i et malaria-endemisk område i mer enn 4 uker i løpet av de 12 månedene før første IMP-administrasjon, eller tilbrakt når som helst i et endemisk område i løpet av de 4 ukene før første IMP-administrasjon.
20. Planlegger å reise til malaria-endemisk region i løpet av studieperioden frem til siste oppfølgingsbesøk.
21. Tidligere deltagelse i enhver malariavaksine eller CHMI-studie.
22. Fall i moderat eller høyere risikokategori for en fatal eller ikke-dødelig kardiovaskulær hendelse innen 10 år (≥5%) bestemt av et validert risikoestimeringssystem, f.eks. POENG [13].
23. Bruk av medisiner som er kjent for å interagere med atovakvon-proguanil (Malarone®), artemether-lumefantrin (Riamet®) eller primakin (Primaquine®) som cimetidin, metoklopramid eller syrenøytraliserende midler, eller et forventet behov for bruk av disse når som helst i løpet av studieperiode (se avsnitt 6.2).
24. Bruk av systemiske antibiotika med kjent antimalariaaktivitet innen 30 dager (eller 5 halveringstider avhengig av hva som er lengre) etter første IMP-administrasjon (f. trimetoprim-sulfametoksazol, doksycyklin, tetracyklin, klindamycin, erytromycin, fluorokinoloner eller azitromycin) eller et forventet behov for bruk av disse i studieperioden (se pkt. 6.2).
25. Mottak av blod eller blodavledede produkter (inkludert immunglobulin) innen 3 måneder før screening. Mottak av pakkede røde blodlegemer gitt for en ny indikasjon hos en ellers frisk person, og ikke nødvendig da pågående behandling er ikke utelukkende (for eksempel pakkede røde blodlegemer gitt under en elektiv operasjon).

Merk: I tilfelle en klinisk laboratorietest utenfor rekkevidden, vitaltegn eller EKG-verdi som vil avgjøre en persons kvalifisering, eller i tilfelle en positiv medikamentscreening, kan en ny test eller ekspertvurdering bes om. Resultatene av enhver ny test må være tilgjengelig før inokulering. Resultatet av retesten vil bli vurdert for emnekvalifisering etter etterforskerens skjønn. Emner kan screenes på nytt etter etterforskerens skjønn.