A P218 biztonsága, tolerálhatósága és kemoprotektív aktivitása a PfSPZ Challenge Modelben

Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő alanyok jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban:

1. A tájékozott beleegyező nyilatkozatot önkéntesen írják alá, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos eljárást elvégeznének, jelezve, hogy az alany megérti a vizsgálat célját és a szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban, beleértve a mentőkezelést is.
2. Férfi vagy nő, 18 és 45 év közötti (az extrém eseteket is beleértve) a szűréskor.
3. Legalább 50 kg testtömeg és 19-30 kg/m2 testtömeg-index (BMI) (a szélsőségeket is beleértve).
4. Jó általános egészségi állapot klinikailag jelentős egészségügyi megbetegedés nélkül, fizikális vizsgálati eredmények, beleértve az életjeleket, és a vizsgáló által megállapított laboratóriumi eltérések.
5. Hajlandó betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat (lásd a 4.3. szakaszt), beleértve azt a hajlandóságot, hogy a szükséges ideig a fekvőbeteg osztályon maradjon, és hajlandó elkerülni a Benelux államokon kívüli utazást a tanulmányi időszak alatt.

6. A női alanyoknak meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Legalább 1 évvel a menopauza után (amenorrhoea >12 hónap és follikulus-stimuláló hormon (FSH) >30 mIU/ml) a szűrés előtt;
   2. Sebészetileg steril (kétoldali peteeltávolítás, méheltávolítás vagy petevezeték lekötés);
   3. Fogamzásgátlót fog használni a 7. és 8. felvételi kritériumban leírtak szerint.

7. A fogamzóképes korú női alanyoknak bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a szűrővizsgálattól az utolsó IMP-adag beadását követő 40 napig (amely lefedi a teljes, 30 napos menstruációs ciklust, amely az utolsó adag 5 felezési ideje után kezdődik). MANÓ).

   Megjegyzés: A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) orális/intravaginális/transzdermális hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, csak progesztogént tartalmazó orális/injektálható/beültethető hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, intrauterin eszköz, intrauterin hormon -felszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás, vazectomizált partner vagy szexuális absztinencia.

8. A fogamzóképes női partnerrel szexuálisan aktív férfi alanyoknak bele kell egyeznie egy hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába az első IMP-dózis napjától az azt követő 100 napig (amely egy teljes, 90 napos spermaciklust lefed, 5 fele után kezdődően). -az utolsó adag IMP élettartama).

   Megjegyzés: Az alany és/vagy partner által használható, orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik a sterilizálás és a vazektómia, vagy az orális fogamzásgátló, fogamzásgátló hüvelygyűrű, fogamzásgátló injekció, méhen belüli eszköz vagy etonogesztrel implantátum kombinációja.

9. A női alany terhességi tesztje negatív a szűréskor és a klinikai osztályba való felvételkor.

   Megjegyzés: A terhességi teszt egy szérum β-humán koriongonadotropin (β-HCG) tesztből áll majd szűréskor és vizelet β-HCG tesztből más vizitek alkalmával minden nőnél.

   Bevonási kritériumok – CHMI (kontrollált humán maláriafertőzés) specifikus:

10. Különböző elérhetőségek a hét minden napján, 24 órában (pl. mobiltelefonon, hagyományos telefonon vagy e-mailben) a teljes tanulmányi időszak alatt.

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban:

1. Szoptató (szoptató) nők.
2. Részvétel bármely más klinikai gyógyszer- vagy oltóanyag-vizsgálatban az IMP első adagját megelőző 30 napon belül (vagy a gyógyszerek esetében öt felezési időn belül) (amelyik hosszabb), vagy más vizsgált gyógyszer- vagy vakcinakutatásban való részvételt tervez a vizsgálati időszak alatt.
3. Vértermék adományozás bármely vérbankba a klinikai osztályba való felvételt megelőző 8 hét (teljes vér) vagy 4 hét (plazma és vérlemezke) során.

4. Az EKG a normál tartományon kívül esik, és a vizsgáló klinikailag relevánsnak ítélte. Példák a klinikailag jelentős EKG-eltérésekre ebben a vizsgálatban:

   1. PR-intervallum >220 ms;
   2. QRS-komplex >120 ms;
   3. QT-intervallum Bazett képletével korrigált (QTcB) vagy QT-intervallum Fridericia képlete szerint [3] (QTcF) >450 ms;
   4. patológiás Q hullám;
   5. Jelentős ST-T hullámváltozások;
   6. Bal vagy jobb kamrai hipertrófia;
   7. Nem sinus ritmus, kivéve az elszigetelt korai pitvari összehúzódásokat és a kamrai extrasystolát
   8. Hiányos bal oldali köteg elágazás, vagy teljes vagy időszakos jobb vagy bal oldali köteg elágazás;
   9. Másod- vagy harmadfokú A-V szívblokk.
5. Szeropozitív humán immunhiány vírus (HIV) (antitest és antigén), hepatitis B vírus (HBV) (hepatitis B felületi antigén [HBsAg]) vagy hepatitis C vírus (HCV) (antitest) tesztek.

6. Diagnosztizált élelmiszer- vagy ismert gyógyszerallergia anamnézisében vagy jelenléte (beleértve, de nem kizárólagosan a vizsgálatban használt maláriaellenes mentőgyógyszerekkel szembeni allergiát, lásd az 5.2 pontot), vagy anafilaxiás sokk vagy más súlyos allergiás reakciók.

   Megjegyzés: Szezonális allergiás/szénanátha, háziporatka vagy olyan állatokra allergiás alanyok vonhatók be a vizsgálatba, akik az adagolás időpontjában nem kezeltek és tünetmentesek.

7. Görcsök vagy súlyos fejsérülés az anamnézisben.

   Megjegyzés: A gyermekkori egyetlen lázgörcs kórtörténete nem kizáró feltétel.

8. Súlyos pszichiátriai állapot a kórtörténetben, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételt vagy kizárhatja a protokollnak való megfelelést, ideértve, de nem kizárólagosan, múltbeli vagy jelenlegi pszichózisokat, lítiumot igénylő rendellenességeket, öngyilkossági kísérletet vagy tervezett öngyilkosságot, egynél több korábbi súlyos depressziós epizódot, bármely korábbi súlyos depressziós epizód, amely 6 hónapnál hosszabb ideig tartott vagy kezelést igényelt, vagy bármilyen súlyos depressziós epizód a szűrést megelőző 5 év során.

   Megjegyzés: A Beck-depressziós leltárt (2. melléklet) objektív eszközként fogják használni a depresszió szűrés közbeni értékeléséhez. A fent felsorolt ​​feltételeken túlmenően azok az alanyok, akiknek a Beck-depressziós leltáron legalább 20-as pontszámuk van, és/vagy 1, 2 vagy 3-as választ adtak a leltár 9. pontjára (öngyilkossági gondolatokkal kapcsolatban), nem vehetnek részt. . A 17-től 19-ig terjedő Beck-pontszámmal rendelkező alanyokat a vizsgáló belátása szerint be lehet vonni, ha a kórelőzményükben nem szerepel a jelen kritériumban említett pszichiátriai állapot, és mentális állapotuk nem jelent további kockázatot az önkéntes egészségére. vagy a vizsgálat elvégzésére és az összegyűjtött adatok értelmezésére.

9. Orvosi, foglalkozási vagy családi probléma, amely az elmúlt 12 hónapban alkohollal vagy tiltott kábítószerrel való visszaélés, vagy jelenlegi alkohol- vagy tiltott kábítószer-használat vagy függőség eredménye (pozitív alkohol kilégzési teszt vagy pozitív kábítószer-szűrés amfetaminok, barbiturátok, benzodiazepinek, kannabinoidok, kokain vagy opiátok a szűréskor vagy a klinikai osztályba történő bejelentkezéskor).

   Megjegyzés: A túlzott alkoholfogyasztás férfiaknál heti 21 egységnél, nőknél pedig heti 14 egységnél nagyobb alkoholfogyasztást jelent, ahol egy alkoholegység 10 ml vagy 8 g tiszta alkoholt jelent. Egyetlen egység egyenlő egy 25 ml-es (egyetlen) adag whiskyvel (alkohol térfogatszázalékban [ABV] 40%), vagy egy harmad korsó sörrel (190 ml; ABV 5-6%) vagy fél standard ( 175 ml) pohár bor (ABV 12%).

10. Az alanyok nemdohányzók vagy volt dohányosok a szűrés előtt több mint 90 napig, vagy legfeljebb napi 5 cigarettát szívnak el. Ha a nikotintartalmú termékek felhasználói (pl. spray, tapasz, e-cigaretta stb.) naponta legfeljebb 5 cigarettának megfelelő mennyiséget kell használniuk. Az alanyoknak vállalniuk kell, hogy tartózkodnak a dohányzástól, amíg az egységben tartózkodnak.

11. Bármilyen vényköteles gyógyszer, gyógynövény-kiegészítő használata (pl. orbáncfű) vagy vény nélkül kapható gyógyszeres kezelés 7 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb) az első IMP beadást megelőzően, vagy ezek alkalmazásának várható követelménye a vizsgálat során (lásd 6.2 pont) ).

    Megjegyzés: Szükség esetén a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), a paracetamol (2 g/nap, 10 gr/hét), vitaminok és helyi kezelések véletlenszerű alkalmazása elfogadható lehet a vizsgálat szponzorának jóváhagyása után, és ezt dokumentálni kell az eSource rendszert. Ez idő alatt olyan táplálék-kiegészítők használata, amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolhatják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit, eseti alapon engedélyezhető, miután a Szponzor jóváhagyta a vizsgálóval konzultálva.

12. Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. cholecystectomia, gastrectomia, bélbetegség), eloszlás, metabolizmus vagy kiválasztás.
13. Bármilyen anamnézisben szereplő epehólyag-betegség, beleértve a kolecisztitist és/vagy az epehólyag-gyulladást.
14. Megaloblasztos vérszegénység vagy folsavhiány anamnézisében.
15. Személyzet (pl. vizsgáló, alkutató, kutatási asszisztens, gyógyszerész, vizsgálati koordinátor vagy a delegálási naplóban említett bárki), aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában.

16. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint a tárgyaláson részt vevő személy biztonságát vagy jogait veszélyeztetné, vagy képtelenné tenné a jegyzőkönyv betartására.

    Kizárási kritériumok – CHMI-specifikus:

17. Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány (a vizsgálat végén a primakin-kezelés által kiváltott lehetséges hemolízis miatt G6PD-hiányos alanyoknál).
18. A malária személyes története.
19. Az önkéntes az első IMP beadást megelőző 12 hónapban több mint 4 hétig malária endémiás területre utazott vagy ott élt, vagy az első IMP beadást megelőző 4 hét során bármikor endémiás területen töltött.
20. Azt tervezi, hogy a malária endémiás régiójába utazik a vizsgálati időszak alatt az utolsó követési látogatásig.
21. Korábbi részvétel bármely malária vakcina vagy CHMI vizsgálatban.
22. Mérsékelt vagy magasabb kockázati kategóriába esés egy 10 éven belüli halálos vagy nem halálos kimenetelű kardiovaszkuláris esemény miatt (≥5%), amelyet validált kockázatbecslési rendszer, pl. SCORE [13].
23. Az atovakvon-proguanillal (Malarone®), artemether-lumefantrinnal (Riamet®) vagy primakinnal (Primaquine®) ismert gyógyszerek, például cimetidin, metoklopramid vagy antacidok alkalmazása, vagy ezek alkalmazásának várható igénye a kezelés ideje alatt bármikor tanulmányi időszak (lásd 6.2. szakasz).
24. Ismert maláriaellenes hatású szisztémás antibiotikumok alkalmazása az első IMP beadást követő 30 napon belül (vagy 5 felezési időn belül, amelyik hosszabb) (pl. trimetoprim-szulfametoxazol, doxiciklin, tetraciklin, klindamicin, eritromicin, fluorokinolonok vagy azitromicin), vagy ezek alkalmazásának várható követelménye a vizsgálati időszak alatt (lásd 6.2 pont).
25. Vér vagy vérből készült termékek (beleértve az immunglobulint is) átvétele a szűrést megelőző 3 hónapon belül. Csomagolt vörösvértestek átvétele sürgősségi indikációra egyébként egészséges személynél, és nem szükséges, mivel a folyamatos kezelés nem kizáró ok (például egy elektív műtét során sürgősen adott vörösvértestek).

Megjegyzés: Az alany alkalmasságát meghatározó tartományon kívüli klinikai laboratóriumi vizsgálat, életjel vagy EKG érték, illetve pozitív gyógyszerszűrés esetén ismételt vizsgálat vagy szakértői értékelés kérhető. Bármely megismételt vizsgálat eredményének rendelkezésre kell állnia az oltás előtt. Az ismételt teszt eredményét a vizsgáló belátása szerint veszi figyelembe a tantárgy alkalmassága szempontjából. Az alanyokat a vizsgáló belátása szerint újra átvizsgálhatják.