Veiligheid, verdraagbaarheid en chemoprotectieve activiteit van P218 in PfSPZ Challenge Model

Proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. Formulier voor geïnformeerde toestemming, vrijwillig ondertekend voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd, waarmee wordt aangegeven dat de proefpersoon het doel van en de vereiste procedures voor de studie begrijpt en bereid is deel te nemen aan de studie, inclusief toediening van noodbehandeling.
2. Man of vrouw, tussen 18 en 45 jaar oud (extremen inbegrepen) bij screening.
3. Lichaamsgewicht van minimaal 50 kg en een body mass index (BMI) van 19 tot 30 kg/m2 (inclusief extremen).
4. Goede algemene gezondheid zonder klinisch relevante medische ziekte, bevindingen van lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies en laboratoriumafwijkingen zoals vastgesteld door de onderzoeker.
5. Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen (zie paragraaf 4.3) die in dit protocol zijn gespecificeerd, inclusief de bereidheid om gedurende de vereiste duur beperkt te blijven tot de intramurale afdeling en de bereidheid om reizen buiten de Benelux tijdens de onderzoeksperiode te vermijden.

6. Vrouwelijke proefpersonen moeten aan een van de volgende criteria voldoen:

   1. Ten minste 1 jaar na de menopauze (amenorroe >12 maanden en follikelstimulerend hormoon (FSH) >30 mIE/ml) voorafgaand aan de screening;
   2. Chirurgisch steriel (bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of afbinden van de eileiders);
   3. Zal voorbehoedsmiddelen gebruiken zoals beschreven in inclusiecriteria 7 en 8.

7. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het screeningsbezoek tot 40 dagen na de laatste dosis IMP (die een volledige menstruatiecyclus van 30 dagen dekt, beginnend na 5 halfwaardetijden van de laatste dosis van IMP). IMP).

   Opmerking: zeer effectieve anticonceptiemethodes zijn onder andere: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale/intravaginale/transdermale hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, orale/injecteerbare/implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, spiraaltje, intra-uterien hormoon -afgiftesysteem, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner of seksuele onthouding.

8. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten instemmen met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode vanaf de dag van de eerste IMP-dosis tot 100 dagen daarna (een volledige spermacyclus van 90 dagen die begint na 5 halve -levensduur van de laatste dosis IMP).

   Opmerking: Medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden die door de proefpersoon en/of partner kunnen worden gebruikt, zijn onder meer sterilisatie en vasectomie of een optie met dubbele barrière die orale anticonceptie, anticonceptie-vaginale ring, anticonceptie-injectie, intra-uterien apparaat of etonogestrel-implantaat combineert.

9. Vrouwelijke proefpersoon heeft een negatieve zwangerschapstest bij screening en bij opname op de klinische afdeling.

   Opmerking: Zwangerschapstesten zullen bestaan ​​uit een serum β-humaan choriongonadotrofine (β-HCG)-test bij screening en urine β-HCG-testen bij andere bezoeken, bij alle vrouwen.

   Opnamecriteria - CHMI (gecontroleerde humane malaria-infectie) specifiek:

10. Verschillende manieren om 24/7 bereikbaar te zijn (bijvoorbeeld via mobiele telefoon, gewone telefoon of e-mail) gedurende de hele studieperiode.

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Zogende (zogende) vrouwen.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek naar geneesmiddelen of vaccins binnen 30 dagen (of vijf halfwaardetijden voor geneesmiddelen) voorafgaand aan de eerste dosis IMP (wat het langst is), of plannen om deel te nemen aan ander onderzoek naar geneesmiddelen of vaccins tijdens de studieperiode.
3. Donatie van bloedproducten aan een willekeurige bloedbank gedurende de 8 weken (volbloed) of 4 weken (plasma en bloedplaatjes) voorafgaand aan opname op de klinische afdeling.

4. ECG buiten normaal bereik en door de onderzoeker klinisch relevant geacht. Voorbeelden van klinisch significante ECG-afwijkingen voor dit onderzoek zijn:

   1. PR-interval >220 ms;
   2. QRS-complex >120 ms;
   3. QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Bazett (QTcB) of QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Pathologische Q-golf;
   5. Aanzienlijke ST-T-golfveranderingen;
   6. Linker- of rechterventrikelhypertrofie;
   7. Niet-sinusritme behalve geïsoleerde premature atriale contracties en ventriculaire extrasystole
   8. Onvolledig linkerbundeltakblok, of volledig of intermitterend rechter- of linkerbundeltakblok;
   9. Tweede- of derdegraads AV-hartblok.
5. Testen op seropositief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (antilichaam en antigeen), hepatitis B-virus (HBV) (hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]) of hepatitis C-virus (HCV) (antilichaam).

6. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gediagnosticeerde voedselallergieën of bekende geneesmiddelenallergieën (inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een van de antimalariamiddelen die in het onderzoek moeten worden gebruikt, zie rubriek 5.2), of voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige allergische reacties.

   Opmerking: Proefpersonen met seizoensgebonden allergieën/hooikoorts, huisstofmijt of allergie voor dieren die op het moment van toediening onbehandeld en asymptomatisch zijn, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.

7. Geschiedenis van convulsies of ernstig hoofdtrauma.

   Opmerking: Een medische voorgeschiedenis van een enkele koortsstuipen tijdens de kindertijd is geen uitsluitingscriterium.

8. Voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening die deelname aan het onderzoek kan beïnvloeden of naleving van het protocol onmogelijk kan maken, inclusief maar niet beperkt tot vroegere of huidige psychosen, stoornissen waarvoor lithium nodig is, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of geplande zelfmoorden, meer dan één eerdere episode van ernstige depressie, een eerdere enkele episode van ernstige depressie die langer dan 6 maanden duurde of waarvoor behandeling nodig was, of een episode van ernstige depressie gedurende de 5 jaar voorafgaand aan de screening.

   Opmerking: De Beck Depression Inventory (bijlage 2) zal worden gebruikt als een objectief hulpmiddel voor de beoordeling van depressie bij screening. Naast de hierboven genoemde voorwaarden komen proefpersonen met een score van 20 of meer op de Beck Depression Inventory en/of een respons van 1, 2 of 3 voor item 9 van deze inventaris (gerelateerd aan zelfmoordgedachten) niet in aanmerking voor deelname . Proefpersonen met een Beck-score van 17 tot 19 kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker als ze geen voorgeschiedenis hebben van de psychiatrische aandoeningen die in dit criterium worden genoemd en hun mentale toestand niet wordt beschouwd als een extra risico voor de gezondheid van de vrijwilliger of op de uitvoering van het onderzoek en de interpretatie van de verzamelde gegevens.

9. Een medisch, beroeps- of familieprobleem als gevolg van alcohol- of ongeoorloofd drugsmisbruik gedurende de afgelopen 12 maanden of huidig ​​alcohol- of ongeoorloofd drugsmisbruik of -verslaving (positieve alcoholademtest of positieve drugsscreening voor amfetaminen, barbituraten, benzodiazepinen, cannabinoïden, cocaïne of opiaten bij de screening of bij het inchecken op de klinische afdeling).

   Opmerking: Overmatig alcoholgebruik is een inname van >21 eenheden per week voor mannen en >14 eenheden per week voor vrouwen, waarbij één alcoholeenheid wordt gedefinieerd als 10 ml of 8 g pure alcohol. Een enkele eenheid is gelijk aan een (enkele) maat whisky van 25 ml (alcoholpercentage [ABV] 40%), of een derde van een pint bier (190 ml; ABV 5-6%) of een halve standaard ( 175 ml) glas wijn (ABV 12%).

10. Proefpersonen zijn niet-rokers of ex-rokers gedurende meer dan 90 dagen voorafgaand aan de screening of roken niet meer dan 5 sigaretten per dag. Als gebruikers van nicotineproducten (d.w.z. spray, pleister, e-sigaret, enz.) zouden ze het equivalent van niet meer dan 5 sigaretten per dag moeten gebruiken. Onderwerpen moeten ermee instemmen om zich te onthouden van roken terwijl ze zich in de eenheid bevinden.

11. Gebruik van voorgeschreven medicijnen, kruidensupplementen (bijv. sint-janskruid) of vrij verkrijgbare medicatie binnen 7 dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste IMP-toediening, of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan in de loop van het onderzoek (zie rubriek 6.2). ).

    Opmerking: Indien nodig kan het incidentele gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), paracetamol (2 g/dag, 10 gr/week), vitamines en plaatselijke behandelingen na goedkeuring door de studiesponsor worden geaccepteerd en worden gedocumenteerd in het eSource-systeem. Het gebruik van voedingssupplementen gedurende deze periode waarvan niet wordt aangenomen dat ze de veiligheid van proefpersonen of de algehele resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor in overleg met de onderzoeker.

12. Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. cholecystectomie, gastrectomie, darmaandoening), distributie, metabolisme of uitscheiding.
13. Elke voorgeschiedenis van galblaasaandoeningen, inclusief cholecystitis en/of cholelithiasis.
14. Geschiedenis van megaloblastaire bloedarmoede of folaatdeficiëntie.
15. Personeel (bijv. onderzoeker, subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of iemand vermeld in het delegatielogboek) die rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek.

16. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid of rechten van een persoon die deelneemt aan het onderzoek in gevaar brengt of ervoor zorgt dat de persoon het protocol niet kan naleven.

    Uitsluitingscriteria - CHMI specifiek:

17. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie (vanwege mogelijke hemolyse geïnduceerd door behandeling met primaquine aan het einde van de studie bij proefpersonen met G6PD-deficiëntie).
18. Persoonlijke geschiedenis van malaria.
19. Vrijwilliger heeft meer dan 4 weken gereisd naar of gewoond in een malaria-endemisch gebied gedurende de 12 maanden voorafgaand aan de eerste IMP-toediening, of enige tijd doorgebracht in een endemisch gebied gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste IMP-toediening.
20. Plannen om tijdens de studieperiode tot aan het laatste vervolgbezoek naar een malaria-endemisch gebied te reizen.
21. Eerdere deelname aan een malariavaccin of CHMI-onderzoek.
22. In een matige of hogere risicocategorie vallen voor een fatale of niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenis binnen 10 jaar (≥5%) bepaald door een gevalideerd risico-inschattingssysteem, b.v. SCORE [13].
23. Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interageren met atovaquone-proguanil (Malarone®), artemether-lumefantrine (Riamet®) of primaquine (Primaquine®) zoals cimetidine, metoclopramide of maagzuurremmers, of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan op enig moment tijdens de studieperiode (zie paragraaf 6.2).
24. Gebruik van systemische antibiotica met bekende antimalaria-activiteit binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden welke langer is) na de eerste IMP-toediening (bijv. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycycline, tetracycline, clindamycine, erytromycine, fluorchinolonen of azitromycine) of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan tijdens de onderzoeksperiode (zie rubriek 6.2).
25. Ontvangst van bloed of bloedproducten (inclusief immunoglobuline) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening. Ontvangst van ingepakte rode bloedcellen gegeven voor een opkomende indicatie bij een overigens gezonde persoon, en niet vereist aangezien lopende behandeling geen uitsluiting is (bijvoorbeeld ingepakte rode bloedcellen die opkomend worden gegeven tijdens een electieve operatie).

Opmerking: in het geval van een klinische laboratoriumtest die buiten het bereik valt, een levensteken of een ECG-waarde die bepaalt of een proefpersoon in aanmerking komt, of in het geval van een positieve drugsscreening, kan een hertest of deskundige evaluatie worden aangevraagd. De resultaten van elke nieuwe test moeten beschikbaar zijn vóór de inenting. Het resultaat van de hertest zal naar goeddunken van de onderzoeker worden overwogen om in aanmerking te komen voor de proefpersoon. Proefpersonen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker opnieuw worden gescreend.