Segurança, tolerabilidade e atividade quimioprotetora de P218 no modelo de desafio PfSPZ

Os indivíduos que atendem a todos os critérios a seguir são elegíveis para participar deste estudo:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado voluntariamente antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado, indicando que o sujeito compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo, incluindo a administração do tratamento de resgate.
2. Homem ou mulher, entre 18 e 45 anos (extremos incluídos) na triagem.
3. Peso corporal de pelo menos 50 kg e um índice de massa corporal (IMC) de 19 a 30 kg/m2 (extremos incluídos).
4. Boa saúde geral sem doença médica clinicamente relevante, achados do exame físico, incluindo sinais vitais e anormalidades laboratoriais conforme determinado pelo investigador.
5. Disposto a aderir às proibições e restrições (consulte a Seção 4.3) especificadas neste protocolo, incluindo a disposição de permanecer confinado na unidade de internação pelo tempo necessário e a disposição de evitar viajar para fora do Benelux durante o período do estudo.

6. As mulheres devem preencher um dos seguintes critérios:

   1. Pelo menos 1 ano pós-menopausa (amenorreia >12 meses e hormônio folículo-estimulante (FSH) >30 mIU/mL) antes da triagem;
   2. Cirurgicamente estéril (ooforectomia bilateral, histerectomia ou laqueadura);
   3. Usará contraceptivos conforme descrito nos critérios de inclusão 7 e 8.

7. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar com o uso de um método anticoncepcional altamente eficaz desde a consulta de triagem até 40 dias após a última dose de IMP (cobrindo um ciclo menstrual completo de 30 dias, começando após 5 meias-vidas da última dose de CRIANÇA LEVADA).

   Nota: Métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem: contracepção hormonal oral/intravaginal/transdérmica combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral/injetável/implantável apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, hormônio intrauterino - sistema de liberação, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual.

8. Indivíduos do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem concordar com o uso de um método eficaz de controle de natalidade desde o dia da primeira dose de IMP até 100 dias depois (cobrindo um ciclo espermático completo de 90 dias, começando após 5 -vidas da última dose de IMP).

   Nota: Métodos de contracepção clinicamente aceitáveis ​​que podem ser usados ​​pelo sujeito e/ou parceiro incluem esterilização e vasectomia ou uma opção de barreira dupla combinando contraceptivo oral, anel vaginal contraceptivo, injeção contraceptiva, dispositivo intrauterino ou implante de etonogestrel.

9. Indivíduo do sexo feminino tem teste de gravidez negativo na triagem e na admissão na unidade clínica.

   Nota: O teste de gravidez consistirá em um teste sérico de β-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na triagem e testes de β-HCG na urina em outras consultas, em todas as mulheres.

   Critérios de inclusão - CHMI (infecção por malária humana controlada) específico:

10. Diferentes maneiras de estar acessível 24 horas por dia, 7 dias por semana (por exemplo, por telefone celular, telefone comum ou correio eletrônico) durante todo o período de estudo.

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos da participação neste estudo:

1. Mulheres amamentando (lactantes).
2. Participação em qualquer outro estudo clínico de medicamento ou vacina dentro de 30 dias (ou cinco meias-vidas para medicamentos) antes da primeira dose de IMP (o que for mais longo) ou planeja participar de outra pesquisa de medicamento ou vacina experimental durante o período do estudo.
3. Doação de hemoderivados a qualquer banco de sangue durante as 8 semanas (sangue total) ou 4 semanas (plasma e plaquetas) anteriores à admissão na unidade clínica.

4. ECG fora da faixa normal e considerado clinicamente relevante pelo investigador. Exemplos de anormalidades de ECG clinicamente significativas para este estudo incluem:

   1. intervalo PR >220 ms;
   2. Complexo QRS >120 ms;
   3. Intervalo QT corrigido pela fórmula de Bazett (QTcB) ou intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Onda Q patológica;
   5. Alterações significativas da onda ST-T;
   6. Hipertrofia ventricular esquerda ou direita;
   7. Ritmo não sinusal, exceto contrações atriais prematuras isoladas e extra-sístole ventricular
   8. Bloqueio incompleto do ramo esquerdo ou bloqueio completo ou intermitente do ramo direito ou esquerdo;
   9. Bloqueio cardíaco A-V de segundo ou terceiro grau.
5. Testes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo e antígeno), vírus da hepatite B (HBV) (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg]) ou vírus da hepatite C (HCV) (anticorpo).

6. Histórico ou presença de alergia alimentar ou medicamentosa diagnosticada (incluindo, entre outros, alergia a qualquer um dos medicamentos antimaláricos de resgate a serem usados ​​no estudo, consulte a Seção 5.2) ou histórico de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves.

   Nota: Indivíduos com alergias sazonais/febre do feno, ácaros da poeira doméstica ou alergia a animais não tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser incluídos no estudo.

7. História de convulsão ou traumatismo craniano grave.

   Nota: Um histórico médico de uma única convulsão febril durante a infância não é um critério de exclusão.

8. História de condição psiquiátrica grave que pode afetar a participação no estudo ou impedir o cumprimento do protocolo, incluindo, entre outros, psicoses passadas ou presentes, distúrbios que requerem lítio, história de tentativa ou planejamento de suicídio, mais de um episódio anterior de depressão maior, qualquer episódio único anterior de depressão maior durando ou exigindo tratamento por mais de 6 meses, ou qualquer episódio de depressão maior durante os 5 anos anteriores à triagem.

   Nota: O Inventário de Depressão de Beck (Anexo 2) será usado como uma ferramenta objetiva para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, indivíduos com pontuação de 20 ou mais no Inventário de Depressão de Beck e/ou resposta de 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Indivíduos com uma pontuação de Beck de 17 a 19 podem ser inscritos a critério do Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde do voluntário ou à execução do estudo e interpretação dos dados recolhidos.

9. Um problema médico, ocupacional ou familiar como resultado do abuso de álcool ou drogas ilícitas durante os últimos 12 meses ou abuso ou dependência atual de álcool ou drogas ilícitas (teste alcoólico positivo ou triagem positiva de drogas para anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína ou opiáceos na triagem ou no check-in na unidade clínica).

   Nota: O uso excessivo de álcool é uma ingestão de >21 unidades por semana para homens e >14 unidades por semana para mulheres, onde uma unidade de álcool é definida como 10 mL ou 8 g de álcool puro. Uma única unidade é igual a uma medida de 25 mL (única) de uísque (álcool por volume [ABV] 40%) ou um terço de um litro de cerveja (190 mL; ABV 5-6%) ou meio padrão ( 175 mL) taça de vinho (ABV 12%).

10. Os indivíduos são não fumantes ou ex-fumantes por mais de 90 dias antes da triagem ou não fumam mais do que 5 cigarros por dia. Se os usuários de produtos de nicotina (ou seja, spray, patch, e-cigarette, etc.) eles devem usar o equivalente a não mais que 5 cigarros por dia. Os indivíduos devem concordar em se abster de fumar enquanto estiverem na unidade.

11. Uso de quaisquer medicamentos prescritos, suplementos de ervas (por exemplo, Erva de São João) ou medicação de venda livre dentro de 7 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração de IMP, ou um requisito antecipado para o uso destes durante o curso do estudo (consulte a Seção 6.2 ).

    Observação: Se necessário, o uso incidental de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), paracetamol (2g/dia, 10 gr/semana), vitaminas e tratamentos tópicos pode ser aceitável após aprovação do patrocinador do estudo e será documentado em o sistema eSource. O uso de suplementos nutricionais durante esse período que não tenham potencial para afetar a segurança do sujeito nem os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso, após aprovação do Patrocinador em consulta com o Investigador.

12. Qualquer condição médica ou cirúrgica que afete a absorção do medicamento (p. colecistectomia, gastrectomia, doença intestinal), distribuição, metabolismo ou excreção.
13. Qualquer história de doença da vesícula biliar, incluindo colecistite e/ou colelitíase.
14. História de anemia megaloblástica ou deficiência de folato.
15. Pessoal (por ex. investigador, subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou qualquer pessoa mencionada no registro da delegação) diretamente envolvido na condução do estudo.

16. Qualquer condição que, na opinião do investigador, coloque em risco a segurança ou os direitos de uma pessoa que participa do estudo ou torne a pessoa incapaz de cumprir o protocolo.

    Critérios de exclusão - específicos para CHMI:

17. Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) (devido a possível hemólise induzida pelo tratamento com primaquina no final do estudo em indivíduos com deficiência de G6PD).
18. História pessoal de malária.
19. O voluntário viajou ou viveu em uma área endêmica de malária por mais de 4 semanas durante os 12 meses anteriores à primeira administração de IMP, ou passou algum tempo em uma área endêmica durante as 4 semanas anteriores à primeira administração de IMP.
20. Planeja viajar para uma região endêmica de malária durante o período do estudo até a última consulta de acompanhamento.
21. Participação anterior em qualquer vacina contra a malária ou estudo CHMI.
22. Cair na categoria de risco moderado ou superior para um evento cardiovascular fatal ou não fatal dentro de 10 anos (≥5%) determinado por um sistema de estimativa de risco validado, por exemplo PONTUAÇÃO [13].
23. Uso de medicamentos conhecidos por interagir com atovaquona-proguanil (Malarone®), artemeter-lumefantrina (Riamet®) ou primaquina (Primaquine®), como cimetidina, metoclopramida ou antiácidos, ou uma necessidade antecipada de uso destes em qualquer momento durante o período de estudo (ver Seção 6.2).
24. Uso de antibióticos sistêmicos com atividade antimalárica conhecida dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) da primeira administração de IMP (p. trimetoprim-sulfametoxazol, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, eritromicina, fluoroquinolonas ou azitromicina) ou uma necessidade antecipada para o uso destes durante o período do estudo (ver Seção 6.2).
25. Recebimento de sangue ou produtos derivados do sangue (incluindo imunoglobulina) dentro de 3 meses antes da triagem. O recebimento de concentrado de hemácias administrado para uma indicação emergencial em uma pessoa saudável, e não necessário como tratamento contínuo, não é excludente (por exemplo, concentrado de hemácias administrado de forma emergencial durante uma cirurgia eletiva).

Nota: No caso de um teste de laboratório clínico fora do intervalo, sinal vital ou valor de ECG que determinará a elegibilidade de um indivíduo, ou no caso de uma triagem de drogas positiva, um novo teste ou avaliação especializada pode ser solicitado. Os resultados de qualquer novo teste devem estar disponíveis antes da inoculação. O resultado do reteste será considerado para elegibilidade do sujeito, a critério do investigador. Os indivíduos podem ser rastreados novamente a critério do investigador.