Bezpečnost, snášenlivost a chemoprotektivní aktivita P218 v modelu výzvy PfSPZ

Subjekty splňující všechna následující kritéria se mohou zúčastnit této studie:

1. Formulář informovaného souhlasu podepsaný dobrovolně před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který naznačuje, že subjekt rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit, včetně podávání záchranné léčby.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 45 let (včetně extrémů) při screeningu.
3. Tělesná hmotnost alespoň 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) 19 až 30 kg/m2 (včetně extrémů).
4. Dobrý celkový zdravotní stav bez klinicky relevantního zdravotního onemocnění, nálezů fyzického vyšetření včetně vitálních funkcí a laboratorních abnormalit, jak určil zkoušející.
5. Ochota dodržovat zákazy a omezení (viz část 4.3) specifikovaná v tomto protokolu, včetně ochoty zůstat uzavřen na lůžkovém oddělení po požadovanou dobu a ochoty vyhnout se cestování mimo Benelux během období studie.

6. Ženské subjekty by měly splňovat jedno z následujících kritérií:

   1. Nejméně 1 rok po menopauze (amenorea >12 měsíců a folikuly stimulující hormon (FSH) >30 mIU/ml) před screeningem;
   2. Chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie, hysterektomie nebo podvázání vejcovodů);
   3. Bude používat antikoncepci, jak je uvedeno v zařazovacích kritériích 7 a 8.

7. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce od screeningové návštěvy do 40 dnů po poslední dávce IMP (pokrývající celý menstruační cyklus 30 dnů počínaje 5 poločasy poslední dávky IMP).

   Poznámka: Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) perorální/intravaginální/transdermální hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, pouze gestagenní perorální/injekční/implantovatelná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, intrauterinní hormon - uvolňovací systém, oboustranná okluze vejcovodů, vazektomie partnera nebo sexuální abstinence.

8. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s použitím účinné metody antikoncepce ode dne první dávky IMP až do 100 dnů poté (pokrývající celý cyklus spermií v délce 90 dnů počínaje 5. pol. -životy poslední dávky IMP).

   Poznámka: Lékařsky přijatelné metody antikoncepce, které může subjekt a/nebo partner použít, zahrnují sterilizaci a vasektomii nebo možnost s dvojitou bariérou kombinující perorální antikoncepci, antikoncepční vaginální kroužek, antikoncepční injekci, nitroděložní tělísko nebo implantát etonogestrelu.

9. Žena má negativní těhotenský test při screeningu a při přijetí na kliniku.

   Poznámka: Těhotenské testy se budou skládat ze sérového testu β-lidského choriového gonadotropinu (β-HCG) při screeningu a testů β-HCG v moči při dalších návštěvách u všech žen.

   Kritéria pro zařazení - specifické pro ČHMÚ (kontrolovaná infekce lidské malárie):

10. Různé způsoby, jak být dosažitelný 24/7 (např. mobilní telefon, běžný telefon nebo elektronická pošta) po celou dobu studia.

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií jsou vyloučeny z účasti v této studii:

1. Kojící (kojící) ženy.
2. Účast na jakékoli jiné klinické studii léčiva nebo vakcíny během 30 dnů (nebo pěti poločasů u léčiv) před první dávkou IMP (podle toho, co je delší), nebo plánuje účast na jiném výzkumném výzkumu léčiv nebo vakcín během období studie.
3. Darování krevních produktů do jakékoli krevní banky během 8 týdnů (plná krev) nebo 4 týdnů (plazma a krevní destičky) před přijetím na klinickou jednotku.

4. EKG je mimo normální rozsah a je zkoušejícím považováno za klinicky významné. Příklady klinicky významných abnormalit EKG pro tuto studii zahrnují:

   1. PR-interval >220 ms;
   2. QRS-komplex >120 ms;
   3. QT interval korigovaný podle Bazettova vzorce (QTcB) nebo QT interval korigovaný podle Fridericiina vzorce [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Patologická vlna Q;
   5. Významné změny ST-T vlny;
   6. Hypertrofie levé nebo pravé komory;
   7. Nesinusový rytmus kromě izolovaných předčasných síňových kontrakcí a ventrikulární extrasystoly
   8. Neúplný blok levého raménka nebo úplný nebo přerušovaný blok pravého nebo levého raménka;
   9. A-V srdeční blok druhého nebo třetího stupně.
5. Testy na séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV) (protilátka a antigen), virus hepatitidy B (HBV) (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo virus hepatitidy C (HCV) (protilátky).

6. Anamnéza nebo přítomnost diagnostikovaných potravinových nebo známých alergií na léky (včetně, ale bez omezení na alergii na kteroukoli záchrannou antimalariku, která se má ve studii použít, viz část 5.2), nebo anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných alergických reakcí.

   Poznámka: Do studie mohou být zařazeni jedinci se sezónními alergiemi/sennou rýmou, roztoči z domácího prachu nebo alergií na zvířata, která nejsou v době dávkování léčena a jsou asymptomatičtí.

7. Anamnéza křečí nebo těžkého poranění hlavy.

   Poznámka: Anamnéza jedné febrilní křeče v dětství není vylučovacím kritériem.

8. Závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, které může ovlivnit účast ve studii nebo bránit dodržování protokolu, včetně, ale bez omezení na minulé nebo současné psychózy, poruchy vyžadující lithium, anamnéza pokusu nebo plánované sebevraždy, více než jedna předchozí epizoda velké deprese, jakákoli předchozí jednotlivá epizoda velké deprese trvající nebo vyžadující léčbu déle než 6 měsíců nebo jakákoli epizoda velké deprese během 5 let před screeningem.

   Poznámka: Beckův inventář deprese (příloha 2) bude použit jako objektivní nástroj pro hodnocení deprese při screeningu. Kromě výše uvedených podmínek nebudou způsobilé k účasti subjekty se skóre 20 nebo více v Beckově inventáři deprese a/nebo odpovědí 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto seznamu (související se sebevražednými myšlenkami). . Subjekty s Beck skóre 17 až 19 mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího, pokud nemají v anamnéze psychiatrické stavy uvedené v tomto kritériu a jejich duševní stav není považován za představující další riziko pro zdraví dobrovolníka. nebo k provedení studie a interpretaci shromážděných údajů.

9. Zdravotní, pracovní nebo rodinný problém v důsledku zneužívání alkoholu nebo nezákonných drog během posledních 12 měsíců nebo současného zneužívání nebo závislosti na alkoholu nebo nezákonných drogách (pozitivní dechová zkouška na alkohol nebo pozitivní test na přítomnost amfetaminů, barbiturátů, benzodiazepinů, kanabinoidů, kokainu nebo opiáty při screeningu nebo při příjezdu na klinické jednotce).

   Poznámka: Nadměrné užívání alkoholu je příjem > 21 jednotek týdně pro muže a > 14 jednotek týdně pro ženy, kde jedna jednotka alkoholu je definována jako 10 ml nebo 8 g čistého alkoholu. Jedna jednotka se rovná jedné 25ml (jediné) odměrce whisky (objemový alkohol [ABV] 40 %) nebo třetině půllitru piva (190 ml; ABV 5–6 %) nebo polovině standardu ( 175 ml) sklenice vína (ABV 12%).

10. Subjekty jsou nekuřáci nebo bývalí kuřáci déle než 90 dní před screeningem nebo nekouří více než 5 cigaret denně. Pokud uživatelé nikotinových produktů (tj. sprej, náplast, e-cigareta atd.) měli by spotřebovat ekvivalent nejvýše 5 cigaret denně. Subjekty musí souhlasit s tím, že se v jednotce zdrží kouření.

11. Užívání jakýchkoli léků na předpis, bylinných doplňků (např. třezalka tečkovaná) nebo volně prodejné léky během 7 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním IMP, nebo předpokládaný požadavek na jejich použití v průběhu studie (viz část 6.2 ).

    Poznámka: V případě potřeby může být po schválení sponzorem studie přijatelné náhodné použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), paracetamolu (2 g/den, 10 g/týden), vitamínů a lokální léčby a bude zdokumentováno v systém eSource. Používání doplňků výživy během této doby, u kterých se nepředpokládá, že by mohly ovlivnit bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem po konzultaci s vyšetřovatelem.

12. Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. cholecystektomie, gastrektomie, onemocnění střev), distribuce, metabolismus nebo vylučování.
13. Jakákoli anamnéza onemocnění žlučníku, včetně cholecystitidy a/nebo cholelitiázy.
14. Anamnéza megaloblastické anémie nebo nedostatku folátu.
15. Personál (např. zkoušející, dílčí řešitel, výzkumný asistent, lékárník, koordinátor studie nebo kdokoli uvedený v protokolu delegování) přímo zapojený do provádění studie.

16. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost nebo práva osoby účastnící se hodnocení nebo by daná osoba nemohla dodržet protokol.

    Kritéria vyloučení - specifická pro ČHMÚ:

17. Deficit glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) (v důsledku možné hemolýzy vyvolané léčbou primachinem na konci studie u subjektů s deficitem G6PD).
18. Osobní anamnéza malárie.
19. Dobrovolník cestoval do oblasti endemické malárie nebo v ní žil déle než 4 týdny během 12 měsíců před prvním podáním IMP nebo strávil v endemické oblasti během 4 týdnů před prvním podáním IMP jakýkoli čas.
20. Plánuje cestovat do oblasti endemické malárie během období studie až do poslední následné návštěvy.
21. Předchozí účast na jakékoli vakcíně proti malárii nebo studii ČHMÚ.
22. Spadající do kategorie středního nebo vyššího rizika pro fatální nebo nefatální kardiovaskulární příhodu během 10 let (≥5 %), stanovené validovaným systémem odhadu rizika, např. SKÓRE [13].
23. Užívání léků, o kterých je známo, že interagují s atovachon-proguanilem (Malarone®), artemether-lumefantrinem (Riamet®) nebo primachinem (Primaquin®), jako je cimetidin, metoklopramid nebo antacida, nebo předpokládaný požadavek na jejich použití kdykoli během období studia (viz část 6.2).
24. Použití systémových antibiotik se známou antimalarickou aktivitou do 30 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od prvního podání IMP (např. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyklin, tetracyklin, klindamycin, erythromycin, fluorochinolony nebo azithromycin) nebo předpokládaný požadavek na jejich použití během období studie (viz část 6.2).
25. Příjem krve nebo krevních derivátů (včetně imunoglobulinu) do 3 měsíců před screeningem. Příjem zabalených červených krvinek podaných pro naléhavou indikaci u jinak zdravého člověka a není vyžadován, protože pokračující léčba není vylučující (například sbalené červené krvinky podané urgentně během plánovaného chirurgického zákroku).

Poznámka: V případě klinického laboratorního testu mimo rozsah, vitálních funkcí nebo hodnoty EKG, které určí způsobilost subjektu, nebo v případě pozitivního screeningu na léky, lze požádat o opakovaný test nebo expertní hodnocení. Výsledky jakéhokoli opakovaného testu musí být k dispozici před inokulací. Výsledek opakovaného testu bude zvažován pro způsobilost subjektu podle uvážení zkoušejícího. Subjekty mohou být znovu vyšetřeny podle uvážení zkoušejícího.