Innocuité, tolérabilité et activité chimioprotectrice du P218 dans le modèle de défi PfSPZ

Les sujets répondant à tous les critères suivants sont éligibles pour participer à cette étude :

1. Formulaire de consentement éclairé signé volontairement avant toute procédure liée à l'étude, indiquant que le sujet comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude, y compris l'administration d'un traitement de secours.
2. Homme ou femme, entre 18 et 45 ans (extrêmes inclus) au moment de la sélection.
3. Poids corporel d'au moins 50 kg et un indice de masse corporelle (IMC) de 19 à 30 kg/m2 (extrêmes inclus).
4. Bonne santé générale sans maladie médicale pertinente sur le plan clinique, résultats d'examen physique, y compris les signes vitaux, et anomalies de laboratoire déterminées par l'investigateur.
5. Volonté de respecter les interdictions et restrictions (voir section 4.3) spécifiées dans ce protocole, y compris la volonté de rester confiné à l'unité d'hospitalisation pendant la durée requise et la volonté d'éviter de voyager en dehors du Benelux pendant la période d'étude.

6. Les sujets féminins doivent remplir l'un des critères suivants :

   1. Au moins 1 an après la ménopause (aménorrhée > 12 mois et hormone folliculo-stimulante (FSH) > 30 mUI/mL) avant le dépistage ;
   2. Chirurgicalement stérile (ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou ligature des trompes);
   3. Utilisera des contraceptifs comme indiqué dans les critères d'inclusion 7 et 8.

7. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace depuis la visite de dépistage jusqu'à 40 jours après la dernière dose d'IMP (couvrant un cycle menstruel complet de 30 jours commençant après 5 demi-vies de la dernière dose de LUTIN).

   Remarque : Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : la contraception hormonale orale/intravaginale/transdermique combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, la contraception hormonale orale/injectable/implantable contenant uniquement des progestatifs associée à l'inhibition de l'ovulation, le dispositif intra-utérin, l'hormone intra-utérine -système de libération, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé ou abstinence sexuelle.

8. Les sujets masculins qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'une méthode de contraception efficace à partir du jour de la première dose d'IMP jusqu'à 100 jours après (couvrant un cycle complet de spermatozoïdes de 90 jours commençant après 5 mois et demi -durée de vie de la dernière dose d'IMP).

   Remarque : Les méthodes de contraception médicalement acceptables pouvant être utilisées par le sujet et/ou son partenaire comprennent la stérilisation et la vasectomie ou une option à double barrière combinant un contraceptif oral, un anneau vaginal contraceptif, une injection contraceptive, un dispositif intra-utérin ou un implant d'étonogestrel.

9. Le sujet féminin a un test de grossesse négatif lors du dépistage et à l'admission dans l'unité clinique.

   Remarque : Le test de grossesse consistera en un test sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) lors du dépistage et des tests urinaires de β-HCG lors d'autres visites, chez toutes les femmes.

   Critères d'inclusion - Spécifiques au CHMI (infection contrôlée du paludisme humain) :

10. Différentes façons d'être joignable 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7 (par exemple, par téléphone portable, téléphone ordinaire ou courrier électronique) pendant toute la période d'étude.

Les sujets répondant à l'un des critères suivants sont exclus de la participation à cette étude :

1. Femmes allaitantes (allaitantes).
2. Participation à toute autre étude clinique sur un médicament ou un vaccin dans les 30 jours (ou cinq demi-vies pour les médicaments) précédant la première dose d'IMP (la plus longue des deux), ou projet de participer à d'autres recherches expérimentales sur un médicament ou un vaccin pendant la période d'étude.
3. Don de produits sanguins à toute banque de sang au cours des 8 semaines (sang total) ou 4 semaines (plasma et plaquettes) précédant l'admission dans l'unité clinique.

4. ECG en dehors de la plage normale et jugé cliniquement pertinent par l'investigateur. Voici des exemples d'anomalies ECG cliniquement significatives pour cette étude :

   1. intervalle PR >220 ms ;
   2. Complexe QRS > 120 ms ;
   3. Intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) ou Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia [3] (QTcF) > 450 ms ;
   4. Onde Q pathologique ;
   5. Modifications importantes de l'onde ST-T ;
   6. Hypertrophie ventriculaire gauche ou droite ;
   7. Rythme non sinusoïdal sauf contractions auriculaires prématurées isolées et extrasystole ventriculaire
   8. Bloc de branche gauche incomplet, ou bloc de branche droit ou gauche complet ou intermittent ;
   9. Bloc cardiaque A-V du deuxième ou du troisième degré.
5. Tests séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps et antigène), le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (anticorps).

6. Antécédents ou présence d'allergies alimentaires ou médicamenteuses connues (y compris, mais sans s'y limiter, l'allergie à l'un des médicaments de secours antipaludéens à utiliser dans l'étude, voir la section 5.2), ou antécédents d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves.

   Remarque : les sujets souffrant d'allergies saisonnières/rhume des foins, d'acariens ou d'allergies aux animaux non traités et asymptomatiques au moment de l'administration peuvent être inclus dans l'étude.

7. Antécédents de convulsion ou de traumatisme crânien grave.

   Remarque : Des antécédents médicaux d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance ne constituent pas un critère d'exclusion.

8. Antécédents de troubles psychiatriques graves pouvant affecter la participation à l'étude ou empêcher le respect du protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les psychoses passées ou présentes, les troubles nécessitant du lithium, des antécédents de tentative de suicide ou de suicide planifié, plus d'un épisode antérieur de dépression majeure, tout épisode unique antérieur de dépression majeure ayant duré ou nécessitant un traitement pendant plus de 6 mois, ou tout épisode de dépression majeure au cours des 5 années précédant le dépistage.

   Remarque : L'inventaire de la dépression de Beck (pièce jointe 2) sera utilisé comme un outil objectif pour l'évaluation de la dépression lors du dépistage. En plus des conditions énumérées ci-dessus, les sujets ayant un score de 20 ou plus sur l'inventaire de dépression de Beck et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires) ne seront pas éligibles pour participer . Les sujets avec un score de Beck de 17 à 19 peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur s'ils n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés dans ce critère et que leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé du volontaire ou à la réalisation de l'étude et à l'interprétation des données recueillies.

9. Un problème médical, professionnel ou familial résultant d'un abus d'alcool ou de drogues illicites au cours des 12 derniers mois ou d'un abus ou d'une dépendance actuelle à l'alcool ou aux drogues illicites (test d'alcoolémie positif ou dépistage de drogue positif pour les amphétamines, les barbituriques, les benzodiazépines, les cannabinoïdes, la cocaïne ou opiacés lors du dépistage ou lors de l'enregistrement à l'unité clinique).

   Remarque : La consommation excessive d'alcool correspond à une consommation > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes, où une unité d'alcool correspond à 10 ml ou 8 g d'alcool pur. Une seule unité équivaut à une mesure de 25 mL (simple) de whisky (alcool par volume [ABV] 40 %), ou à un tiers de pinte de bière (190 mL ; ABV 5-6 %) ou à un demi-standard ( 175 ml) verre de vin (ABV 12%).

10. Les sujets sont non-fumeurs ou ex-fumeurs depuis plus de 90 jours avant le dépistage ou ne fument pas plus de 5 cigarettes par jour. Si les utilisateurs de produits à base de nicotine (c. spray, patch, e-cigarette, etc.) ils doivent consommer l'équivalent de 5 cigarettes maximum par jour. Les sujets doivent accepter de s'abstenir de fumer dans l'unité.

11. L'utilisation de médicaments sur ordonnance, de suppléments à base de plantes (par ex. millepertuis) ou un médicament en vente libre dans les 7 jours ou cinq demi-vies (la plus longue des deux) avant la première administration d'IMP, ou une nécessité anticipée d'utilisation de ceux-ci au cours de l'étude (voir la section 6.2 ).

    Remarque : Si nécessaire, l'utilisation occasionnelle d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de paracétamol (2 g/jour, 10 gr/semaine), de vitamines et de traitements topiques peut être acceptable après accord du Promoteur de l'étude et sera documentée dans le système eSource. L'utilisation de suppléments nutritionnels pendant cette période qui ne sont pas censés avoir le potentiel d'affecter la sécurité des sujets ni les résultats globaux de l'étude, peut être autorisée au cas par cas après approbation par le commanditaire en consultation avec l'investigateur.

12. Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant affecter l'absorption du médicament (par ex. cholécystectomie, gastrectomie, maladie intestinale), distribution, métabolisme ou excrétion.
13. Tout antécédent de maladie de la vésicule biliaire, y compris la cholécystite et/ou la cholélithiase.
14. Antécédents d'anémie mégaloblastique ou de carence en folate.
15. personnel (par ex. investigateur, sous-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou toute personne mentionnée dans le journal de délégation) directement impliquée dans la conduite de l'étude.

16. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité ou les droits d'une personne participant à l'essai ou rendrait la personne incapable de se conformer au protocole.

    Critères d'exclusion - spécifiques au CHMI :

17. Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) (dû à une possible hémolyse induite par le traitement à la primaquine à la fin de l'étude chez les sujets déficients en G6PD).
18. Antécédents personnels de paludisme.
19. Le volontaire a voyagé ou vécu dans une zone d'endémie palustre pendant plus de 4 semaines au cours des 12 mois précédant la première administration d'IMP, ou a passé un certain temps dans une zone d'endémie au cours des 4 semaines précédant la première administration d'IMP.
20. Prévoit de voyager dans une région où le paludisme est endémique pendant la période d'étude jusqu'à la dernière visite de suivi.
21. Participation antérieure à un vaccin contre le paludisme ou à une étude CHMI.
22. Tomber dans la catégorie de risque modéré ou élevé pour un événement cardiovasculaire mortel ou non mortel dans les 10 ans (≥ 5 %) déterminé par un système d'estimation du risque validé, par ex. NOTE [13].
23. Utilisation de médicaments connus pour interagir avec l'atovaquone-proguanil (Malarone®), l'artéméther-luméfantrine (Riamet®) ou la primaquine (Primaquine®) tels que la cimétidine, le métoclopramide ou les antiacides, ou un besoin anticipé d'utilisation de ceux-ci à tout moment au cours de la période d'études (voir section 6.2).
24. Utilisation d'antibiotiques systémiques ayant une activité antipaludique connue dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux) suivant la première administration d'IMP (par ex. triméthoprime-sulfaméthoxazole, doxycycline, tétracycline, clindamycine, érythromycine, fluoroquinolones ou azithromycine) ou un besoin anticipé d'utilisation de ceux-ci pendant la période d'étude (voir rubrique 6.2).
25. Réception de sang ou de produits dérivés du sang (y compris l'immunoglobuline) dans les 3 mois précédant le dépistage. Réception de concentrés de globules rouges administrés pour une indication urgente chez une personne par ailleurs en bonne santé, et non requis car le traitement en cours n'est pas exclusif (par exemple, un concentré de globules rouges administré en urgence lors d'une intervention chirurgicale élective).

Remarque : En cas de test de laboratoire clinique hors plage, de signe vital ou de valeur ECG qui déterminera l'éligibilité d'un sujet, ou en cas de dépistage positif de drogue, un nouveau test ou une évaluation par un expert peut être demandé. Les résultats de tout nouveau test doivent être disponibles avant l'inoculation. Le résultat du nouveau test sera pris en compte pour l'éligibilité du sujet à la discrétion de l'investigateur. Les sujets peuvent être revus à la discrétion de l'investigateur.