Sikkerhed, tolerabilitet og kemobeskyttende aktivitet af P218 i PfSPZ Challenge Model

Emner, der opfylder alle følgende kriterier, er berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Formular til informeret samtykke underskrevet frivilligt, før en undersøgelsesrelateret procedure udføres, hvilket indikerer, at forsøgspersonen forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen, herunder administration af redningsbehandling.
2. Mand eller kvinde, mellem 18 og 45 år (ekstremiteter inkluderet) ved screening.
3. Kropsvægt på mindst 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) på 19 til 30 kg/m2 (ekstremiteter inkluderet).
4. Godt generelt helbred uden klinisk relevant medicinsk sygdom, fysiske undersøgelsesresultater inklusive vitale tegn og laboratorieabnormiteter som bestemt af investigator.
5. Villig til at overholde de forbud og restriktioner (se afsnit 4.3) specificeret i denne protokol, herunder villighed til at forblive indespærret på den indlagte afdeling i den nødvendige varighed og villighed til at undgå at rejse uden for Benelux i løbet af undersøgelsesperioden.

6. Kvindelige forsøgspersoner skal opfylde et af følgende kriterier:

   1. Mindst 1 år postmenopausal (amenoré >12 måneder og follikelstimulerende hormon (FSH) >30 mIU/ml) før screening;
   2. Kirurgisk steril (bilateral oophorektomi, hysterektomi eller tubal ligering);
   3. Vil bruge præventionsmidler som beskrevet i inklusionskriterier 7 og 8.

7. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere brugen af ​​en yderst effektiv præventionsmetode fra screeningsbesøg til indtil 40 dage efter den sidste dosis IMP (der dækker en fuld menstruationscyklus på 30 dage, startende efter 5 halveringstider af sidste dosis af IMP).

   Bemærk: Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, oral/injicerbar/implanterbar hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin enhed, intrauterint hormon -frigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed.

8. Mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​en effektiv præventionsmetode fra dagen for den første IMP-dosis indtil 100 dage derefter (dækker en fuld sædcyklus på 90 dage, startende efter 5 halvdelen) -levetiden for sidste dosis IMP).

   Bemærk: Medicinsk acceptable præventionsmetoder, der kan bruges af forsøgspersonen og/eller partneren, omfatter sterilisering og vasektomi eller en dobbeltbarrieremulighed, der kombinerer oral prævention, svangerskabsforebyggende vaginal ring, præventionsinjektion, intrauterin enhed eller etonogestrel-implantat.

9. Kvindelig forsøgsperson har negativ graviditetstest ved screening og ved indlæggelse i klinisk enhed.

   Bemærk: Graviditetstest vil bestå af en serum β-humant choriongonadotropin (β-HCG) test ved screening og urin β-HCG test ved andre besøg hos alle kvinder.

   Inklusionskriterier - CHMI (kontrolleret human malariainfektion) specifik:

10. Forskellige måder at være tilgængelig på 24/7 (fx via mobiltelefon, almindelig telefon eller elektronisk post) i hele studieperioden.

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, er udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Ammende (ammende) kvinder.
2. Deltagelse i ethvert andet klinisk lægemiddel- eller vaccinestudie inden for 30 dage (eller fem halveringstider for lægemidler) forud for den første dosis IMP (alt efter hvad der er længst), eller planlægger at deltage i anden lægemiddel- eller vaccineundersøgelse i undersøgelsesperioden.
3. Donation af blodprodukt til enhver blodbank i løbet af de 8 uger (fuldblod) eller 4 uger (plasma og blodplader) forud for indlæggelse i den kliniske enhed.

4. EKG uden for normalområdet og vurderet som klinisk relevant af investigator. Eksempler på klinisk signifikante EKG-abnormiteter for denne undersøgelse omfatter:

   1. PR-interval >220 ms;
   2. QRS-kompleks >120 ms;
   3. QT-interval korrigeret i henhold til Bazetts formel (QTcB) eller QT-interval korrigeret i henhold til Fridericias formel [3] (QTcF) >450 ms;
   4. patologisk Q-bølge;
   5. Væsentlige ST-T-bølgeændringer;
   6. venstre eller højre ventrikulær hypertrofi;
   7. Ikke-sinusrytme undtagen isolerede for tidlige atrielle kontraktioner og ventrikulær ekstrasystoli
   8. Ufuldstændig venstre grenblok, eller komplet eller intermitterende højre eller venstre grenblok;
   9. Anden eller tredje grads A-V hjerteblok.
5. Test af seropositivt humant immundefektvirus (HIV) (antistof og antigen), hepatitis B-virus (HBV) (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]) eller hepatitis C-virus (HCV) (antistof).

6. Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret mad eller kendte lægemiddelallergier (herunder, men ikke begrænset til, allergi over for nogen af ​​de antimalariamidler, der skal bruges i undersøgelsen, se afsnit 5.2), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner.

   Bemærk: Forsøgspersoner med sæsonbestemt allergi/høfeber, husstøvmide eller allergi over for dyr, der er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, kan optages i undersøgelsen.

7. Anamnese med kramper eller alvorligt hovedtraume.

   Bemærk: En sygehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et eksklusionskriterie.

8. Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen eller udelukke overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til tidligere eller nuværende psykoser, lidelser, der kræver lithium, en historie med forsøg på eller planlagt selvmord, mere end én tidligere episode af svær depression, enhver tidligere enkelt episode med svær depression, der varer i eller kræver behandling i mere end 6 måneder, eller enhver episode med svær depression i løbet af de 5 år forud for screeningen.

   Bemærk: Beck Depression Inventory (bilag 2) vil blive brugt som et objektivt værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil forsøgspersoner med en score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Forsøgspersoner med en Beck-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter efterforskerens skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for den frivilliges helbred. eller til udførelsen af ​​undersøgelsen og fortolkningen af ​​de indsamlede data.

9. Et medicinsk, erhvervsmæssigt eller familiemæssigt problem som følge af alkohol- eller ulovligt stofmisbrug inden for de seneste 12 måneder eller aktuelt alkohol- eller ulovligt stofmisbrug eller afhængighed (positiv alkoholudåndingstest eller positiv stofscreening for amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, cannabinoider, kokain eller opiater ved screening eller ved check-in på den kliniske enhed).

   Bemærk: Overdreven brug af alkohol er et indtag på >21 enheder om ugen for mænd og >14 enheder om ugen for kvinder, hvor en alkoholenhed er defineret som 10 ml eller 8 g ren alkohol. En enkelt enhed er lig med én 25 ml (enkelt) mål whisky (alkohol efter volumen [ABV] 40 %) eller en tredjedel af en pint øl (190 ml; ABV 5-6 %) eller en halv standard ( 175 ml) glas vin (ABV 12%).

10. Forsøgspersoner er ikke-rygere eller tidligere rygere i mere end 90 dage før screening eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen. Hvis brugere af nikotinprodukter (dvs. spray, plaster, e-cigaret osv.) bør de bruge, hvad der svarer til højst 5 cigaretter om dagen. Forsøgspersonerne skal acceptere at afholde sig fra rygning, mens de er i afdelingen.

11. Brug af receptpligtig medicin, naturlægemidler (f.eks. perikon) eller håndkøbsmedicin inden for 7 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første IMP-indgivelse, eller et forventet behov for brug af disse i løbet af undersøgelsen (se afsnit 6.2) ).

    Bemærk: Hvis det er nødvendigt, kan tilfældig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), paracetamol (2g/dag, 10 gr/uge), vitaminer og topiske behandlinger være acceptable efter godkendelse af undersøgelsessponsoren og vil blive dokumenteret i eSource-systemet. Brug af kosttilskud i denne periode, som ikke menes at have potentiale til at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren i samråd med efterforskeren.

12. Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f. kolecystektomi, gastrectomi, tarmsygdom), distribution, stofskifte eller udskillelse.
13. Enhver historie med galdeblæresygdom, herunder kolecystitis og/eller kolelithiasis.
14. Anamnese med megaloblastisk anæmi eller folatmangel.
15. Personale (f.eks. investigator, sub-investigator, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller nogen, der er nævnt i delegationsloggen), der er direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.

16. Enhver betingelse, som efter efterforskerens mening ville bringe sikkerheden eller rettighederne for en person, der deltager i retssagen, i fare, eller ville gøre personen ude af stand til at overholde protokollen.

    Eksklusionskriterier - CHMI-specifikke:

17. Glucose-6-phosphat-dehydrogenase-mangel (G6PD) (på grund af mulig hæmolyse induceret af primaquin-behandling ved undersøgelsesslutningen hos forsøgspersoner med G6PD-mangel).
18. Personlig historie om malaria.
19. Frivillige har rejst til eller boet i et malaria-endemisk område i mere end 4 uger i løbet af de 12 måneder forud for første IMP-administration, eller tilbragt nogen tid i et endemisk område i løbet af de 4 uger før første IMP-administration.
20. Planlægger at rejse til malaria-endemisk region i studieperioden op til sidste opfølgningsbesøg.
21. Tidligere deltagelse i enhver malariavaccine eller CHMI-undersøgelse.
22. Falder i moderat eller højere risikokategori for en fatal eller ikke-dødelig kardiovaskulær hændelse inden for 10 år (≥5%) bestemt af et valideret risikoestimeringssystem, f.eks. SCORE [13].
23. Brug af medicin, der vides at interagere med atovaquon-proguanil (Malarone®), artemether-lumefantrin (Riamet®) eller primaquin (Primaquine®), såsom cimetidin, metoclopramid eller antacida, eller et forventet behov for brug af disse på et hvilket som helst tidspunkt under studieperiode (se afsnit 6.2).
24. Anvendelse af systemiske antibiotika med kendt antimalariaaktivitet inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) efter første IMP-administration (f. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycyclin, tetracyclin, clindamycin, erythromycin, fluoroquinoloner eller azithromycin) eller et forventet behov for brug af disse i undersøgelsesperioden (se afsnit 6.2).
25. Modtagelse af blod eller blod-afledte produkter (inklusive immunglobulin) inden for 3 måneder før screening. Modtagelse af pakkede røde blodlegemer givet til en ny indikation hos en ellers rask person, og ikke påkrævet, da igangværende behandling er ikke udelukkende (f.eks. pakkede røde blodlegemer givet under en elektiv operation).

Bemærk: I tilfælde af en klinisk laboratorietest, vitale tegn eller EKG-værdier uden for rækkevidde, som vil bestemme en forsøgspersons berettigelse, eller i tilfælde af en positiv lægemiddelscreening, kan der anmodes om en gentest eller ekspertevaluering. Resultater af enhver gentest skal være tilgængelige før podning. Resultatet af gentesten vil blive overvejet for emnets berettigelse efter investigatorens skøn. Emner kan screenes igen efter investigatorens skøn.