Sicherheit, Verträglichkeit und chemoprotektive Aktivität von P218 im PfSPZ-Challenge-Modell

Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt:

1. Einverständniserklärung freiwillig unterschrieben, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird, aus der hervorgeht, dass der Proband den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen, einschließlich der Verabreichung einer Notfallbehandlung.
2. Männlich oder weiblich, zwischen 18 und 45 Jahre alt (Extreme eingeschlossen) beim Screening.
3. Körpergewicht von mindestens 50 kg und einem Body-Mass-Index (BMI) von 19 bis 30 kg/m2 (Extremwerte eingeschlossen).
4. Gute allgemeine Gesundheit ohne klinisch relevante medizinische Erkrankung, Befunde der körperlichen Untersuchung, einschließlich Vitalfunktionen, und Laboranomalien, wie vom Prüfer festgestellt.
5. Bereit, sich an die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen (siehe Abschnitt 4.3) zu halten, einschließlich der Bereitschaft, für die erforderliche Dauer auf die stationäre Einheit beschränkt zu bleiben, und die Bereitschaft, während des Studienzeitraums Reisen außerhalb der Benelux-Staaten zu vermeiden.

6. Weibliche Probanden sollten eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Mindestens 1 Jahr nach der Menopause (Amenorrhoe > 12 Monate und follikelstimulierendes Hormon (FSH) > 30 mIU/ml) vor dem Screening;
   2. Chirurgisch steril (beidseitige Ovarektomie, Hysterektomie oder Tubenligatur);
   3. Wird Verhütungsmittel verwenden, wie in den Einschlusskriterien 7 und 8 beschrieben.

7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Methode zur Empfängnisverhütung vom Screening-Besuch bis 40 Tage nach der letzten IMP-Dosis zustimmen (was einen vollständigen Menstruationszyklus von 30 Tagen abdeckt, beginnend nach 5 Halbwertszeiten der letzten IMP-Dosis). IMP).

   Hinweis: Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) orale/intravaginale/transdermale hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung, orale/injizierbare/implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessar, Hormoninjektion -Releasing-System, beidseitiger Tubenverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz.

8. Männliche Probanden, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung ab dem Tag der ersten IMP-Dosis bis 100 Tage danach zustimmen (was einen vollständigen Spermienzyklus von 90 Tagen abdeckt, beginnend nach dem 5 -Lebensdauer der letzten IMP-Dosis).

   Hinweis: Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmethoden, die von der Patientin und/oder ihrem Partner angewendet werden können, gehören Sterilisation und Vasektomie oder eine Option mit doppelter Barriere, die orale Kontrazeptiva, einen kontrazeptiven Vaginalring, eine kontrazeptive Injektion, ein Intrauterinpessar oder ein Etonogestrel-Implantat kombiniert.

9. Weibliches Subjekt hat einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening und bei der Aufnahme in die klinische Einheit.

   Hinweis: Schwangerschaftstests bestehen bei allen Frauen aus einem Serum-β-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Test beim Screening und Urin-β-HCG-Tests bei anderen Besuchen.

   Einschlusskriterien - CHMI (kontrollierte humane Malariainfektion) spezifisch:

10. Verschiedene Möglichkeiten der 24/7-Erreichbarkeit (z. B. per Handy, Telefon oder E-Mail) während der gesamten Studienzeit.

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Stillende (stillende) Frauen.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Arzneimittel- oder Impfstoffstudie innerhalb von 30 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten für Arzneimittel) vor der ersten IMP-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder geplante Teilnahme an anderen Prüfpräparaten oder Impfstoffforschung während des Studienzeitraums.
3. Spende von Blutprodukten an eine beliebige Blutbank während der 8 Wochen (Vollblut) bzw. 4 Wochen (Plasma und Thrombozyten) vor der Aufnahme in die klinische Einheit.

4. EKG außerhalb des Normalbereichs und vom Prüfarzt als klinisch relevant erachtet. Beispiele für klinisch signifikante EKG-Anomalien für diese Studie sind:

   1. PR-Intervall >220 ms;
   2. QRS-Komplex >120 ms;
   3. QT-Intervall korrigiert nach Bazetts Formel (QTcB) oder QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Pathologische Q-Zacke;
   5. Signifikante Änderungen der ST-T-Welle;
   6. Links- oder rechtsventrikuläre Hypertrophie;
   7. Nicht-Sinusrhythmus außer isolierten vorzeitigen atrialen Kontraktionen und ventrikulären Extrasystolen
   8. Unvollständiger Linksschenkelblock oder vollständiger oder intermittierender Rechts- oder Linksschenkelblock;
   9. AV-Herzblock zweiten oder dritten Grades.
5. Tests auf seropositives humanes Immundefizienzvirus (HIV) (Antikörper und Antigen), Hepatitis-B-Virus (HBV) (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Antikörper).

6. Vorgeschichte oder Vorliegen von diagnostizierten Nahrungsmittel- oder bekannten Arzneimittelallergien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen eines der in der Studie zu verwendenden Notfallmedikamente gegen Malaria, siehe Abschnitt 5.2) oder Vorgeschichte von Anaphylaxie oder anderen schweren allergischen Reaktionen.

   Hinweis: Probanden mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen, Hausstaubmilben- oder Tierallergien, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unbehandelt und asymptomatisch sind, können in die Studie aufgenommen werden.

7. Vorgeschichte von Krämpfen oder schwerem Kopftrauma.

   Hinweis: Die Anamnese eines einzelnen Fieberkrampfes in der Kindheit ist kein Ausschlusskriterium.

8. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls ausschließen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf vergangene oder gegenwärtige Psychosen, Störungen, die Lithium erfordern, eine Vorgeschichte von versuchtem oder geplantem Selbstmord, mehr als eine frühere Episode einer schweren Depression, jede frühere einzelne Episode einer schweren Depression, die länger als 6 Monate anhielt oder eine Behandlung erforderte, oder jede Episode einer schweren Depression während der 5 Jahre vor dem Screening.

   Hinweis: Das Beck-Depressionsinventar (Anhang 2) wird als objektives Instrument für die Bewertung von Depressionen beim Screening verwendet. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Bedingungen sind Probanden mit einer Punktzahl von 20 oder mehr im Beck-Depressionsinventar und/oder einer Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Inventars (bezogen auf Suizidgedanken) nicht zur Teilnahme berechtigt . Probanden mit einem Beck-Score von 17 bis 19 können nach Ermessen des Ermittlers aufgenommen werden, wenn sie keine Vorgeschichte der in diesem Kriterium genannten psychiatrischen Erkrankungen haben und ihr Geisteszustand nicht als zusätzliches Risiko für die Gesundheit des Freiwilligen angesehen wird oder zur Durchführung der Studie und Interpretation der gesammelten Daten.

9. Ein medizinisches, berufliches oder familiäres Problem als Folge von Alkohol- oder illegalen Drogenmissbrauch in den letzten 12 Monaten oder aktuellem Alkohol- oder illegalen Drogenmissbrauch oder -sucht (positiver Alkohol-Atemtest oder positiver Drogentest auf Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain o Opiate beim Screening oder beim Check-in in der klinischen Einheit).

   Hinweis: Übermäßiger Alkoholkonsum ist eine Einnahme von >21 Einheiten pro Woche für Männer und >14 Einheiten pro Woche für Frauen, wobei eine Alkoholeinheit als 10 ml oder 8 g reinen Alkohols definiert ist. Eine einzelne Einheit entspricht einem 25-ml-Maß Whisky (Alkohol nach Volumen [ABV] 40 %) oder einem Drittel Pint Bier (190 ml; ABV 5-6 %) oder einem halben Standard ( 175 ml) Glas Wein (12 % vol.).

10. Die Probanden sind seit mehr als 90 Tagen vor dem Screening Nichtraucher oder Ex-Raucher oder rauchen nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag. Wenn Benutzer von Nikotinprodukten (z. Spray, Pflaster, E-Zigarette usw.) sollten sie nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag konsumieren. Die Probanden müssen zustimmen, auf das Rauchen in der Einheit zu verzichten.

11. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z. Johanniskraut) oder rezeptfreie Medikamente innerhalb von 7 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten IMP-Verabreichung oder eine voraussichtliche Notwendigkeit für deren Verwendung während des Studienverlaufs (siehe Abschnitt 6.2 ).

    Hinweis: Falls erforderlich, kann die gelegentliche Anwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs), Paracetamol (2 g/Tag, 10 g/Woche), Vitaminen und topischen Behandlungen nach Genehmigung durch den Studiensponsor akzeptabel sein und wird in dokumentiert das eSource-System. Die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln während dieser Zeit, von denen nicht angenommen wird, dass sie das Potenzial haben, die Sicherheit der Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie zu beeinträchtigen, kann von Fall zu Fall nach Genehmigung durch den Sponsor in Absprache mit dem Prüfarzt gestattet werden.

12. Jeder chirurgische oder medizinische Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. Cholezystektomie, Gastrektomie, Darmerkrankung), Verteilung, Stoffwechsel oder Ausscheidung.
13. Vorgeschichte einer Gallenblasenerkrankung, einschließlich Cholezystitis und/oder Cholelithiasis.
14. Geschichte der megaloblastischen Anämie oder Folatmangel.
15. Personal (zB. Prüfarzt, Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder jeder, der im Delegationsprotokoll erwähnt wird), der direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.

16. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit oder die Rechte einer an der Studie teilnehmenden Person gefährden oder die Person unfähig machen würde, das Protokoll einzuhalten.

    Ausschlusskriterien - CHMI-spezifisch:

17. Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel (aufgrund einer möglichen Hämolyse, die durch die Behandlung mit Primaquin am Studienende bei Probanden mit G6PD-Mangel induziert wird).
18. Persönliche Geschichte der Malaria.
19. Der Freiwillige ist in den 12 Monaten vor der ersten IMP-Verabreichung für mehr als 4 Wochen in ein Malaria-endemisches Gebiet gereist oder hat dort gelebt oder hat sich in den 4 Wochen vor der ersten IMP-Verabreichung in einem endemischen Gebiet aufgehalten.
20. Geplante Reise in ein Malaria-endemisches Gebiet während des Studienzeitraums bis zum letzten Folgebesuch.
21. Vorherige Teilnahme an einer Malaria-Impfstoff- oder CHMI-Studie.
22. Fallen in die mittlere oder höhere Risikokategorie für ein tödliches oder nicht tödliches kardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 10 Jahren (≥5 %), bestimmt durch ein validiertes Risikoeinschätzungssystem, z. ERGEBNIS [13].
23. Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Atovaquon-Proguanil (Malarone®), Artemether-Lumefantrin (Riamet®) oder Primaquine (Primaquine®) wie Cimetidin, Metoclopramid oder Antazida interagieren, oder eine voraussichtliche Notwendigkeit für die Verwendung dieser zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studiendauer (siehe Abschnitt 6.2).
24. Anwendung von systemischen Antibiotika mit bekannter Antimalariaaktivität innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung von IMP (z. Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Doxycyclin, Tetracyclin, Clindamycin, Erythromycin, Fluorchinolone oder Azithromycin) oder eine voraussichtliche Notwendigkeit für deren Anwendung während der Studiendauer (siehe Abschnitt 6.2).
25. Erhalt von Blut oder aus Blut gewonnenen Produkten (einschließlich Immunglobulin) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Erhalt von Erythrozytenkonzentraten, die bei einer notfallmäßigen Indikation bei einer ansonsten gesunden Person verabreicht werden und nicht erforderlich sind, da eine laufende Behandlung nicht ausgeschlossen ist (z. B. Erythrozytenkonzentrate, die während einer geplanten Operation notfallmäßig verabreicht werden).

Hinweis: Im Falle eines außerhalb des zulässigen Bereichs liegenden klinischen Labortests, Vitalfunktions- oder EKG-Werts, der die Eignung eines Probanden bestimmt, oder im Falle eines positiven Drogenscreenings kann ein erneuter Test oder eine Expertenbewertung angefordert werden. Die Ergebnisse aller Wiederholungstests müssen vor der Inokulation verfügbar sein. Das Ergebnis des Wiederholungstests wird nach Ermessen des Ermittlers für die Eignung des Probanden berücksichtigt. Die Probanden können nach Ermessen des Ermittlers erneut untersucht werden.