Sicurezza, tollerabilità e attività chemioprotettiva di P218 nel modello di sfida PfSPZ

I soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri sono idonei a partecipare a questo studio:

1. Modulo di consenso informato firmato volontariamente prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio, indicando che il soggetto comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio, inclusa la somministrazione del trattamento di salvataggio.
2. Maschio o femmina, tra i 18 e i 45 anni (estremi inclusi) allo screening.
3. Peso corporeo di almeno 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 30 kg/m2 (estremi inclusi).
4. - Buona salute generale senza malattie mediche clinicamente rilevanti, risultati dell'esame fisico inclusi segni vitali e anomalie di laboratorio come determinato dallo sperimentatore.
5. - Disponibilità ad aderire ai divieti e alle restrizioni (vedere Sezione 4.3) specificati in questo protocollo, inclusa la disponibilità a rimanere confinati nell'unità di degenza per la durata richiesta e la disponibilità a evitare di viaggiare al di fuori del Benelux durante il periodo di studio.

6. I soggetti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. Almeno 1 anno di post-menopausa (amenorrea >12 mesi e ormone follicolo-stimolante (FSH) >30 mIU/mL) prima dello screening;
   2. Chirurgicamente sterile (ooforectomia bilaterale, isterectomia o legatura delle tube);
   3. Userà i contraccettivi come indicato nei criteri di inclusione 7 e 8.

7. Le donne in età fertile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo altamente efficace dalla visita di screening fino a 40 giorni dopo l'ultima dose di IMP (coprendo un ciclo mestruale completo di 30 giorni che inizia dopo 5 emivite dell'ultima dose di IMP IMP).

   Nota: i metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) orale/intravaginale/transdermica associata all'inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale orale/iniettabile/impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, ormone intrauterino -sistema di rilascio, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale.

8. I soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare l'uso di un efficace metodo di controllo delle nascite dal giorno della prima dose di IMP fino ai 100 giorni successivi (coprendo un ciclo spermatico completo di 90 giorni a partire dalla 5 metà -vite dell'ultima dose di IMP).

   Nota: i metodi di contraccezione accettabili dal punto di vista medico che possono essere utilizzati dal soggetto e/o dal partner includono la sterilizzazione e la vasectomia o un'opzione a doppia barriera che combina contraccettivo orale, anello vaginale contraccettivo, iniezione contraccettiva, dispositivo intrauterino o impianto di etonogestrel.

9. Soggetto di sesso femminile con test di gravidanza negativo allo screening e al momento del ricovero in unità clinica.

   Nota: il test di gravidanza consisterà in un test sierico della β-gonadotropina corionica umana (β-HCG) allo screening e test della β-HCG nelle urine alle altre visite, in tutte le donne.

   Criteri di inclusione specifici per CHMI (infezione da malaria umana controllata):

10. Diversi modi per essere raggiungibile 24 ore su 24, 7 giorni su 7 (ad es. tramite telefono cellulare, telefono normale o posta elettronica) durante l'intero periodo di studio.

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri sono esclusi dalla partecipazione a questo studio:

1. Donne che allattano (che allattano).
2. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico su farmaci o vaccini entro 30 giorni (o cinque emivite per i farmaci) precedenti la prima dose di IMP (a seconda di quale sia il periodo più lungo), o prevede di partecipare ad altri farmaci sperimentali o ricerche sui vaccini durante il periodo di studio.
3. Donazione di emocomponenti a qualsiasi banca del sangue durante le 8 settimane (sangue intero) o le 4 settimane (plasma e piastrine) prima del ricovero in unità clinica.

4. ECG al di fuori del range normale e ritenuto clinicamente rilevante dallo sperimentatore. Esempi di anomalie ECG clinicamente significative per questo studio includono:

   1. Intervallo PR >220 ms;
   2. complesso QRS >120 ms;
   3. Intervallo QT corretto secondo la formula di Bazett (QTcB) o intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia [3] (QTcF) >450 ms;
   4. Onda Q patologica;
   5. Cambiamenti significativi dell'onda ST-T;
   6. Ipertrofia ventricolare sinistra o destra;
   7. Ritmo non sinusale eccetto contrazioni atriali premature isolate ed extrasistole ventricolare
   8. Blocco di branca sinistro incompleto, o blocco di branca destro o sinistro completo o intermittente;
   9. Blocco cardiaco AV di secondo o terzo grado.
5. Test sieropositivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpo e antigene), virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o virus dell'epatite C (HCV) (anticorpo).

6. Anamnesi o presenza di alimenti diagnosticati o allergie note a farmaci (incluse ma non limitate all'allergia a uno qualsiasi dei farmaci antimalarici di salvataggio da utilizzare nello studio, vedere Sezione 5.2) o anamnesi di anafilassi o altre gravi reazioni allergiche.

   Nota: possono essere arruolati nello studio soggetti con allergie stagionali/febbre da fieno, acari della polvere domestica o allergia ad animali non trattati e asintomatici al momento della somministrazione.

7. Storia di convulsioni o grave trauma cranico.

   Nota: una storia medica di una singola convulsione febbrile durante l'infanzia non è un criterio di esclusione.

8. Storia di gravi condizioni psichiatriche che possono influenzare la partecipazione allo studio o precludere il rispetto del protocollo, inclusi ma non limitati a psicosi passate o presenti, disturbi che richiedono litio, una storia di suicidio tentato o pianificato, più di un precedente episodio di depressione maggiore, qualsiasi precedente singolo episodio di depressione maggiore che duri o richieda un trattamento per più di 6 mesi, o qualsiasi episodio di depressione maggiore durante i 5 anni precedenti lo screening.

   Nota: il Beck Depression Inventory (Allegato 2) sarà utilizzato come strumento oggettivo per la valutazione della depressione allo screening. Oltre alle condizioni sopra elencate, i soggetti con un punteggio pari o superiore a 20 nel Beck Depression Inventory e/o una risposta di 1, 2 o 3 per l'item 9 di questo inventario (relativo all'ideazione suicidaria) non potranno partecipare . I soggetti con un punteggio Beck compreso tra 17 e 19 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore se non hanno una storia delle condizioni psichiatriche menzionate in questo criterio e il loro stato mentale non è considerato un rischio aggiuntivo per la salute del volontario o all'esecuzione dello studio e dell'interpretazione dei dati raccolti.

9. Un problema medico, lavorativo o familiare a seguito di abuso di alcol o droghe illecite negli ultimi 12 mesi o attuale abuso o dipendenza da alcol o droghe illecite (test alcolico positivo o test antidroga positivo per anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina o oppiacei allo screening o al momento del check-in presso l'unità clinica).

   Nota: l'uso eccessivo di alcol è un'assunzione di >21 unità a settimana per i maschi e >14 unità a settimana per le femmine dove una unità alcolica è definita come 10 ml o 8 g di alcol puro. Una singola unità è pari a una misura da 25 ml (singola) di whisky (alcol in volume [ABV] 40%), o un terzo di una pinta di birra (190 ml; ABV 5-6%) o mezzo standard ( 175 ml) bicchiere di vino (ABV 12%).

10. I soggetti sono non fumatori o ex fumatori da più di 90 giorni prima dello screening o fumano non più di 5 sigarette al giorno. Se gli utilizzatori di prodotti a base di nicotina (ad es. spray, cerotto, sigaretta elettronica, ecc.) devono consumare l'equivalente di non più di 5 sigarette al giorno. I soggetti devono accettare di astenersi dal fumare mentre si trovano nell'unità.

11. L'uso di farmaci soggetti a prescrizione medica, integratori a base di erbe (ad es. St John's Wort) o farmaci da banco entro 7 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima somministrazione di IMP, o un requisito anticipato per l'uso di questi durante il corso dello studio (Vedi Sezione 6.2 ).

    Nota: se necessario, l'uso occasionale di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), paracetamolo (2 g/die, 10 g/settimana), vitamine e trattamenti topici può essere accettabile dopo l'approvazione da parte dello sponsor dello studio e sarà documentato in il sistema eSource. L'uso di integratori alimentari durante questo periodo che non si ritiene abbiano il potenziale per influenzare la sicurezza del soggetto né i risultati complessivi dello studio, può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello Sponsor in consultazione con lo Sperimentatore.

12. Qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa influire sull'assorbimento del farmaco (ad es. colecistectomia, gastrectomia, malattia intestinale), distribuzione, metabolismo o escrezione.
13. Qualsiasi storia di malattia della colecisti, inclusa colecistite e/o colelitiasi.
14. Storia di anemia megaloblastica o carenza di folati.
15. Personale (es. ricercatore, sub-ricercatore, assistente alla ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o chiunque sia menzionato nel registro della delega) direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.

16. Qualsiasi condizione che, a giudizio dell'investigatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza oi diritti di una persona che partecipa al processo o renderebbe la persona incapace di rispettare il protocollo.

    Criteri di esclusione - specifici CHMI:

17. Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) (dovuto a possibile emolisi indotta dal trattamento con primachina alla fine dello studio in soggetti con deficit di G6PD).
18. Storia personale di malaria.
19. Il volontario ha viaggiato o vissuto in un'area endemica per la malaria per più di 4 settimane durante i 12 mesi precedenti la prima somministrazione di IMP o ha trascorso del tempo in un'area endemica durante le 4 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.
20. Prevede di viaggiare nella regione endemica della malaria durante il periodo di studio fino all'ultima visita di follow-up.
21. Precedente partecipazione a qualsiasi vaccino contro la malaria o studio CHMI.
22. Rientrare nella categoria di rischio moderato o superiore per un evento cardiovascolare fatale o non fatale entro 10 anni (≥5%) determinato da un sistema di stima del rischio convalidato, ad es. PUNTEGGIO [13].
23. Uso di farmaci noti per interagire con atovaquone-proguanil (Malarone®), artemetere-lumefantrina (Riamet®) o primachina (Primaquine®) come cimetidina, metoclopramide o antiacidi, o un requisito anticipato per l'uso di questi in qualsiasi momento durante il periodo di studio (vedere la sezione 6.2).
24. Uso di antibiotici sistemici con attività antimalarica nota entro 30 giorni (o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo) dalla prima somministrazione di IMP (ad es. trimetoprim-sulfametossazolo, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, eritromicina, fluorochinoloni o azitromicina) o un requisito previsto per l'uso di questi durante il periodo di studio (vedere Sezione 6.2).
25. Ricezione di sangue o emoderivati ​​(inclusa l'immunoglobulina) entro 3 mesi prima dello screening. Il ricevimento di globuli rossi concentrati forniti per un'indicazione di emergenza in una persona altrimenti sana, e non richiesto in quanto trattamento in corso non è esclusivo (ad esempio globuli rossi concentrati somministrati in emergenza durante un intervento chirurgico elettivo).

Nota: in caso di un test di laboratorio clinico, di un segno vitale o di un valore ECG fuori range che determinerà l'idoneità di un soggetto, o in caso di screening farmacologico positivo, è possibile richiedere un nuovo test o una valutazione esperta. I risultati di qualsiasi ripetizione del test devono essere disponibili prima dell'inoculazione. Il risultato del nuovo test sarà considerato per l'ammissibilità del soggetto a discrezione dello sperimentatore. I soggetti possono essere riesaminati a discrezione dell'investigatore.