VX15/2503 i kombination med Avelumab vid avancerad icke-småcellig lungcancer (CLASSICAL-Lung)

Inklusionskriterier:

1. Ålder > 18 år.
2. Undertecknat informerat samtycke före utförandet av några studiespecifika procedurer, inklusive färska tumörbiopsier.
3. Histologiskt eller cytologiskt bevisade avancerade (stadium IIIB/IV) NSCLC-patienter. Försökspersoner i Doseskaleringsfasen måste vara immunterapinaiva.

4. i. Försökspersoner i dosupptrappningsfasen måste antingen ha gått vidare eller avböjt standardbehandling. Patienter med färre än 3 rader av tidigare palliativ systemisk anti-cancerterapi är berättigade.

   ii. Försökspersoner i dosexpansionsfasen måste ha fortskridit med minst 2 cykler av standardbehandling platinabaserad kemoterapi med eller utan immunterapi, standardbehandling av immunterapi utan kemoterapi eller måste ha avböjt standardvårdens förstahandsbehandlingsalternativ. Patienter med färre än 3 rader av tidigare palliativ systemisk anti-cancerterapi är berättigade.

5. Patienter som tidigare behandlats med systemisk adjuvant/neoadjuvant terapi, annan än immunterapi, är också berättigade till Doseskaleringsfasen. Patienter som tidigare behandlats med standardbehandling med systemisk adjuvant/neoadjuvant terapi är också berättigade till dosexpansionsfasen.
6. Mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST 1.1.
7. Tillgänglighet av arkiv eller färskt tumörprov som är lämpligt för analys. Godtagbara prover måste ha tagits med hjälp av kärnnålsbiopsi eller excisionsbiopsi. Prover som tagits med hjälp av finnålsaspiration är inte acceptabla.
8. Tumörskada tillgänglig för biopsi efter behandlingsstart. (Obs: denna lesion bör vara skild från mätbara lesioner som kommer att användas för svarsbedömning.)
9. ECOG Performance Status (PS) poäng 0-1.
10. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion > 50 %
11. Tumörer saknar aktiverande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) mutationer, ROS-1 eller ALK omarrangemang (ingen EGFR eller ALK testning krävs om en patient har en KRAS mutation eller skivepitel histologi).

12. Har adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion baserat på laboratorietester enligt följande:

    • Absolut antal neutrofiler > 1500/µL
    • Trombocytantal > 100 x 103/µL
    • Hemoglobin > 9 g/dL, transfusion tillåten
    • Totalt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) (eller < 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom)
    • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min på basis av beräkningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet
    • AST < 2,5 x ULN (5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser)
    • ALT < 2,5 x ULN (5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser).
13. Mycket effektiv preventivmetod (d.v.s. metoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år) för både manliga och kvinnliga försökspersoner om risken för befruktning föreligger (Obs: Effekterna av försöksbehandlingen på det växande mänskliga fostret är okända; alltså, kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel, definierade i protokollbilaga 9.3, eller enligt nationella eller lokala riktlinjer. Mycket effektiv preventivmedel måste användas under hela försöksbehandlingen, och åtminstone i 60 dagar efter avslutad försöksbehandling eller 6 månader efter avslutad kemoterapi [eller per etikett]. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna prövning, ska den behandlande läkaren informeras omedelbart).

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med antikroppar eller läkemedel som riktar sig mot T-cells samregulatoriska proteiner (immunkontrollpunkter), såsom PD-1, PD-L1 eller cytotoxisk T-lymfocytantigen-4 endast i dosupptrappningsfasen.
2. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
3. Samtidig anticancerbehandling inom 28 dagar före start av försöksbehandling (t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling [med undantag för palliativ benstyrd strålbehandling], immunterapi eller cytokinterapi, förutom erytropoietin.
4. Större operation inom 28 dagar före start av försöksbehandling (exklusive tidigare diagnostisk biopsi); eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar innan försöksbehandlingen påbörjas.
5. Försökspersoner som får immunsuppressiva medel (som steroider) av någon anledning bör minskas av dessa läkemedel innan prövningsbehandlingen påbörjas (med undantag för patienter med binjurebarksvikt, som kan fortsätta med kortikosteroider i en fysiologisk ersättningsdos, motsvarande ≤ 10 mg prednison dagligen ). Obs: Tidigare eller pågående administrering av systemiska steroider för hantering av ett akut allergiskt fenomen är acceptabelt så länge det förväntas att administreringen av steroider kommer att slutföras inom 14 dagar, eller att den dagliga dosen efter 14 dagar kommer att vara ≤10 mg per dag av prednison eller motsvarande.
6. Tidigare malign sjukdom annan än målmaligniteten som ska undersökas i denna studie inom de senaste 5 åren (med undantag för adekvat behandlade icke-melanom hudcancer, karcinom in situ av hud, urinblåsa, livmoderhals, tjocktarm/ändtarm, bröst eller prostata ) såvida inte en fullständig remission utan ytterligare återfall uppnåddes minst 2 år före studiestart och försökspersonen ansågs ha blivit botad utan att någon ytterligare terapi krävdes eller förväntades krävas.
7. Snabbt progressiv sjukdomssjukdom (dvs. sjukdomsprogression före eller vid tidpunkten för den första tumörbedömningen, 8-12 veckor efter påbörjad systemisk anti-cancerterapi).
8. ECOG prestandastatuspoäng ≥ 2.
9. Kvinnor som är gravida eller ammar.
10. Historik av pneumonit eller annan interstitiell lungsjukdom
11. Aktiv eller historia av någon autoimmun sjukdom inklusive kolit och inflammatorisk tarmsjukdom (patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade) eller immunbrist.
12. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under studien är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner (t. inaktiverade influensavacciner).
13. Betydande akut eller kronisk infektion inklusive bland annat: Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom. Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion (definieras som HBV ytantigenpositiv och HBV kärnantikropp positiv med reflex till positivt HBV DNA eller HBV kärn antikropp positiv ensam med reflex mot positivt HBV DNA eller positiv HCV antikropp med reflex till positivt HCV RNA).
14. Malignitet i centrala nervsystemet, känd förekomst av obehandlade eller symtomatiska CNS-metastaser. Försökspersoner med behandlade hjärnmetastaser måste vara stabila och avstå från steroider och antikonvulsiva medel i minst 1 månad innan studiebehandlingen påbörjas. Försökspersoner med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en CT/MRT av hjärnan innan studiestart.
15. En historia av överkänslighet mot andra humaniserade monoklonala antikroppar.
16. Signifikant hjärt-kärlsjukdom (New York Heart Association klass II eller högre), hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart, instabil angina eller cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering / aktiv intervention, korrigerat QT-intervall [QTc]-förlängning på >= 470ms och/eller tidigare diagnos av medfött långt QT-syndrom.
17. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
18. Aktuellt alkohol- eller drogmissbruk.
19. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke.
20. Tidigare organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation.
21. Alla okontrollerade medicinska tillstånd (till exempel inflammatorisk tarmsjukdom, okontrollerad astma), som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra försökspersonens tolerans för försöksbehandling eller förvirrad tolkning av studiebedömningar.
22. Oförmåga att följa besöksschemat eller andra protokollkrav.