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PINIT 研究：原发性鼻内胰岛素试验

2021年6月21日 更新者：Technical University of Munich

在 1 型糖尿病高遗传风险的胰岛自身抗体阴性儿童中使用鼻内胰岛素治疗进行一级预防的免疫功效研究

1 型糖尿病 (T1D) 是由产生胰岛素的 β 细胞发生自身免疫性破坏引起的。 在遗传上易患 T1D 的胰岛自身抗体阴性儿童中使用粘膜胰岛素提供了诱导对 β 细胞的免疫耐受性的潜力，从而防止胰岛自身免疫和 T1D 的发展。 鼻内胰岛素的优点是整个蛋白质都会暴露在粘膜上。 因此，鼻内给药时可用的胰岛素剂量在个体之间可能是一致的。 在此基础上，研究人员旨在对胰岛自身抗体阴性儿童进行鼻内胰岛素治疗的安慰剂对照、双盲/双盲初级干预试验（PINIT 研究），以测试初级预防环境下的免疫有效性和安全性。 该试验将有助于开发和设计一项 III 期研究，旨在测试预防胰岛自身免疫和 T1D 的功效。

研究概览

地位

地位

指示当前招聘状态或扩展访问状态。
完全的

条件

条件

正在研究的疾病、紊乱、综合征、疾病或损伤。在 ClinicalTrials.gov 上，条件还可能包括其他与健康相关的问题，例如寿命、生活质量和健康风险。

干预/治疗

干预/治疗

作为临床研究重点的过程或行动。干预措施包括药物、医疗设备、程序、疫苗和其他处于研究阶段或已经可用的产品。干预措施还可以包括非侵入性方法，例如教育或调整饮食和锻炼。

详细说明

假设：假设是鼻内给予胰岛素会诱导保护性免疫反应并预防 T1D 自身免疫和 T1D 的发展。

目的：确定对具有 T1D 高遗传风险的儿童鼻内给予 440 IU 胰岛素是否会诱导可能的保护性 IgG 或 IgA 抗体对胰岛素的反应，和/或 T 细胞对胰岛素和/或胰岛素原的反应。

鼻内胰岛素将作为精细的气雾剂喷洒在鼻后部。 设计胰岛素制剂和鼻内胰岛素给药方法以刺激局部粘膜对作为抗原蛋白的胰岛素的免疫。 如果没有吸收促进剂，如表面活性剂，预计鼻内胰岛素不会产生全身性激素作用。 展示的是一种多剂量喷雾装置，带有鼻致动器，装在棕色玻璃瓶中，设计用于向鼻粘膜输送 50 μl 喷雾剂量。

PINIT 研究被设计为一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心、初级干预试点 II 期研究，其中前 7 天每天使用鼻内胰岛素，此后每周使用一次。 该研究将包括 38 名具有 HLA DR3/4-DQ8 基因型或一级亲属患有 T1D 和至少一个 HLA DR4-DQ8 单倍型且没有保护性 HLA DR-DQ 等位基因或单倍型的胰岛自身抗体阴性儿童。 这 38 名儿童将按照 1:1 的比例随机接受胰岛素或安慰剂。 该研究将由外部数据安全监督委员会 (DSMB) 监督。

招募将在德国范围内进行，并由慕尼黑和德累斯顿的临床中心组织。 PINIT 将确定粘膜胰岛素对 1 岁至 7 岁年龄组免疫系统的免疫生物利用度，并评估单剂量 (440 IU) 鼻内胰岛素治疗的安全性。

主要结果 - 免疫功效：主要结果是通过激活针对胰岛素的免疫反应（抗体或 CD4+ T 细胞）测量的免疫功效。

额外的结果是：

  • 在接受研究药物后的前 2 小时内通过血糖浓度评估安全性以确定治疗是否诱发低血糖，并在开始治疗后 3 个月和 6 个月评估针对 GAD 和 IA-2 和 ZnT8 的胰岛自身抗体的发展。
  • 机械性 T 细胞研究以确定任何 T 细胞对胰岛素反应的特征。
  • 流式细胞术测量 T 细胞和单核细胞亚群
  • 外周血单个核细胞的RNA序列
  • 血清炎症标志物

治疗组之间的比较将在整个队列中进行，也将在 1 型糖尿病易感 INS 基因型的参与者中进行，并在对年龄和单核细胞的 SIGLEC1 (CD169) 阳性进行分层后进行。

时间表：招聘阶段将持续 12 个月。 登记的参与者将接受 6 个月的治疗。 首次患者首次就诊 (FPFV) 发生在 2018 年 5 月，最后患者最后一次就诊 (LPLV) 发生在 2020 年 8 月 18 日。 试验时间点的总体结束定义为完成所有机械分析和实验室值测量（包括 T 细胞刺激测试）的时间。 预计到 2021 年 2 月底。

研究类型

研究类型

描述临床研究的性质。研究类型包括介入性研究（也称为临床试验）、观察性研究（包括患者登记）和扩展访问。
介入性

注册 (实际的)

注册

临床研究的参与者人数。 “预期”入组人数是研究人员进行研究所需的目标参与者人数。
38

阶段

阶段

根据美国食品和药物管理局 (FDA) 制定的定义，研究药物或生物制品的临床试验阶段。阶段基于研究的目标、参与者的数量和其他特征。有五个阶段：早期第 1 阶段（以前列为第 0 阶段）、第 1 阶段、第 2 阶段、第 3 阶段和第 4 阶段。不适用用于描述没有 FDA 定义的阶段的试验，包括设备试验或行为干预。
  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Dresden、德国、01307
        • Klinik und Poliklinik für Kinder und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, Fetscherstraße 74, 01307 Dresden, Germany
      • München、德国、80804
        • Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes der Technischen Universität München

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

资格标准

想要参加临床研究的人必须满足的关键要求或他们必须具备的特征。资格标准包括纳入标准（一个人参与研究所必需的）和排除标准（阻止一个人参与）。资格标准的类型包括一项研究是否接受健康志愿者、是否有年龄或年龄组要求，或是否受性别限制。

适合学习的年龄

1年 至 7年 (孩子)

接受健康志愿者

是的

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 1 岁至 7 岁的儿童（必须在 8 岁生日之前进行随机化）

    • 具有 HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0302 或 HLA DR3-DQB1*0201/DR4-DQB1*0304 基因型或
    • 一级亲属患有 1 型糖尿病，并且 HLA 基因型包括 HLA DR4-DQB1*0302 或 HLA DR4-DQB1*0304 单倍型，但不包括以下等位基因 DR 11、DR 12、DQB1* 0602，或单倍型 DR7-DQB1*0303、DR14-DQB1*0503、DR13-DQB1*0603，并且必须是
  2. 筛选时胰岛自身抗体阴性（针对胰岛素、GAD、IA-2 和 ZnT8 的自身抗体）。

排除标准：

  1. 根据研究者的判断，可能会干扰评估或导致免疫抑制的伴随疾病或治疗。
  2. 任何可能与依从性差相关的情况。
  3. 鼻道的任何缺陷或病变，这将妨碍鼻内喷雾的应用。
  4. 对研究药物产品成分的任何中度至重度不耐受。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：随机化
  • 介入模型：平行线
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂

参与者组/臂

根据试验方案，接受特定干预/治疗或不接受干预的临床试验参与者组或亚组。
干预/治疗

干预/治疗

作为临床研究重点的过程或行动。干预措施包括药物、医疗设备、程序、疫苗和其他处于研究阶段或已经可用的产品。干预措施还可以包括非侵入性方法，例如教育或调整饮食和锻炼。
实验性的：鼻内胰岛素
rH-胰岛素制剂和用于鼻粘膜的 440 IU 胰岛素剂量。 治疗将在前 7 个干预日每天进行，之后每周进行一次，持续 6 个月。
药品：鼻内胰岛素
总共6个月的治疗；前 7 个干预日每天一次，此后每周一次（配方中含有 rH-胰岛素、苯扎氯铵、甘油和水）
PLACEBO_COMPARATOR：鼻内安慰剂
在前 7 个干预日每天用安慰剂喷鼻剂治疗，之后每周用一次，持续 6 个月。
其他：安慰剂
总共6个月的治疗；前 7 个干预日每天一次，此后每周一次安慰剂（含有苯扎氯铵、甘油和水的配方）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

主要结果指标

在临床研究的方案中，对于评估干预/治疗的效果最重要的计划结果测量。大多数临床研究有一项主要结果指标，但有些研究有不止一项。
结果测量
措施说明
大体时间
针对胰岛素的免疫反应（抗体或 CD4+ T 细胞）的激活。
大体时间：在治疗的 3 个月（访问 2）和 6 个月（访问 3）时作为刺激指数测量的 CD4+ T 细胞反应相对于基线（访问 1）的变化
响应如先前在 Pre-POINT 研究 (JAMA 313:1541-9) 中定义的那样。 抗体反应定义为竞争性免疫沉淀试验中的血清 IAA 阳性、血清 IgG 与胰岛素结合的基线 (>10 cpm) 增加，或唾液 IgA 与胰岛素结合阳性。 CD4+ T 细胞反应定义为刺激指数 > 3 并且比基线时的刺激指数增加 > 2 倍。 阳性反应（反应者）将被定义为在治疗期间的任何时间点对胰岛素产生抗体或 T 细胞反应的儿童。 将胰岛素治疗组中的应答者数量与安慰剂治疗组中的应答者数量进行比较。
在治疗的 3 个月（访问 2）和 6 个月（访问 3）时作为刺激指数测量的 CD4+ T 细胞反应相对于基线（访问 1）的变化

其他结果措施

其他结果措施

对于临床试验，协议中描述的计划测量用于确定干预/治疗对参与者的影响。对于观察性研究，用于描述疾病或特征模式或与暴露、风险因素或治疗的关联的测量或观察。结果测量的类型包括主要结果测量和次要结果测量。
结果测量
措施说明
大体时间
低血糖症
大体时间：在基线（访视 1）和治疗后 3 个月（访视 2）和 6 个月（访视 3）的每次后续访视时测量。
接受研究药物后两小时内的代谢变化。 这将在基线、治疗 3 个月和 6 个月（第 1 次、第 2 次和第 3 次访视）首次鼻内胰岛素或安慰剂给药时进行。 在这些访视中，将在接受研究药物后的 0 分钟、30 分钟、60 分钟和 120 分钟测量血糖浓度，以确定该治疗是否引起定义为 <50 mg/dl 的低血糖。
在基线（访视 1）和治疗后 3 个月（访视 2）和 6 个月（访视 3）的每次后续访视时测量。
GAD、IA-2 和 ZnT8 自身抗体
大体时间：在基线和 3 个月、6 个月时测量。
目的是检测血清转化为胰岛自身抗体阳性。 使用放射性结合免疫沉淀测定法进行测量。 确认阳性自身抗体结果的频率（即 两个连续血清样本中的自身抗体阳性）将在安慰剂与胰岛素治疗的儿童之间进行比较
在基线和 3 个月、6 个月时测量。
单细胞基因表达分析。
大体时间：基线、3个月和6个月
胰岛素反应细胞的基因表达将使用不同的多变量基因表达分析方法（例如随机邻域嵌入（tSNE）分析）在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
基线、3个月和6个月
FOXP3/IFNG 签名比例
大体时间：基线、3个月和6个月
胰岛素反应细胞的 FOXP3 特征/IFNG 特征比率将在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
基线、3个月和6个月
IgG-IAA 的变化
大体时间：基线、3个月和6个月
将在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间比较通过放射性结合测定测量的 IgG-IAA 相对于基线的变化。
基线、3个月和6个月
抗体反应
大体时间：基线、3个月和6个月
将使用事件发生时间分析比较安慰剂和研究药物治疗的儿童之间的抗体反应。
基线、3个月和6个月
CD4+ T 细胞对胰岛素的反应
大体时间：基线、3个月和6个月
CD4+ T 细胞对胰岛素的反应将使用事件时间分析在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
基线、3个月和6个月
CD4+ T 细胞对前胰岛素肽的反应
大体时间：从基线变化到 3 个月和 6 个月
CD4+ T 细胞对前胰岛素肽的反应将使用事件时间分析在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
从基线变化到 3 个月和 6 个月
CD8+ T 细胞对胰岛素的反应
大体时间：基线、3个月和6个月
使用上文定义的 CD4+ T 细胞定义，CD8+ T 细胞对胰岛素的反应将使用事件发生时间分析在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
基线、3个月和6个月
CD8+ T 细胞对前胰岛素肽的反应
大体时间：基线、3个月和6个月
CD8+ T 细胞对前胰岛素肽的反应将使用事件时间分析在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。
基线、3个月和6个月
T 细胞和单核细胞群
大体时间：基线、3个月和6个月
将在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间比较外周血 T 细胞和单核细胞群。
基线、3个月和6个月
血浆炎症标志物
大体时间：基线、3个月和6个月
血浆炎症标志物将在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间进行比较。因此，使用 Olink Target 96 炎症蛋白生物标志物组。 可以在以下主页上查看所有 92 种生物标志物的概述：https://www.olink.com/products/inflammation/
基线、3个月和6个月
外周血细胞群的转录组
大体时间：基线、3个月和6个月
如果可用，将在安慰剂和研究药物治疗的儿童之间比较外周血细胞群的转录组。
基线、3个月和6个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

赞助

发起研究并有权和控制研究的组织或个人。
Technical University of Munich

合作者

合作者

为临床研究提供支持的赞助商以外的组织。这种支持可能包括与资金、设计、实施、数据分析或报告相关的活动。
Ludwig-Maximilians - University of Munich
Technische Universität Dresden
Helmholtz Zentrum München
University Hospital Carl Gustav Carus

调查人员

调查人员

参与临床研究的研究人员。相关术语包括中心首席研究员、中心副研究员、研究主席、研究主管和研究首席研究员。
  • 首席研究员：Peter Achenbach, PD Dr.、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany
  • 首席研究员：Anette-G. Ziegler, Prof. Dr.、Forschergruppe Diabetes, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Lehrstuhl für Diabetes und Gestationsdiabetes, der Technischen Universität München, Kölner Platz 1, 80804 München, Germany

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

学习开始

第一位参与者参加临床研究的实际日期。 “预期”研究开始日期是研究人员认为将成为研究开始日期的日期。
2018年5月25日

初级完成 (实际的)

初级完成

临床研究的最后一名参与者接受检查或接受干预以收集主要结果测量的最终数据的日期。临床研究是否根据方案结束或被终止不影响该日期。对于具有多个不同完成日期的主要结果测量的临床研究，该术语是指完成所有主要结果测量的数据收集的日期。 “预期”主要完成日期是研究人员认为将成为研究主要完成日期的日期。
2021年6月7日

研究完成 (实际的)

研究完成

临床研究中最后一位参与者接受检查或接受干预/治疗以收集主要结局指标、次要结局指标和不良事件（即最后一位参与者的最后一次就诊）的最终数据的日期。 “预期”研究完成日期是研究人员认为将成为研究完成日期的日期。
2021年6月7日

研究注册日期

首次提交

首次提交

研究发起人或研究者首次向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录的日期。在首次提交日期和记录在 ClinicalTrials.gov 上的可用性（首次发布日期）之间通常会有几天的延迟。
2017年3月8日

首先提交符合 QC 标准的

首先提交符合 QC 标准的

研究发起人或研究者首次提交符合国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查标准的研究记录的日期。在满足 NLM 的 QC 审查标准之前，发起人或研究者可能需要修改和提交研究记录一次或多次。申办者或研究者有责任确保研究记录符合 NLM QC 审查标准。
2017年6月8日

首次发布 (实际的)

首次发布

在国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查结束后，研究记录首次在 ClinicalTrials.gov 上可用的日期。研究发起人或研究者提交研究记录的日期与首次发布日期之间通常会有几天的延迟。
2017年6月9日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

最后更新发布

在 ClinicalTrials.gov 上提供研究记录更改的最近日期。研究发起人或研究者向 ClinicalTrials.gov 提交变更的时间（最后更新提交日期）和最后更新发布日期之间可能会有延迟。
2021年6月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

上次提交的符合 QC 标准的更新

研究发起人或研究者提交符合国家医学图书馆 (NLM) 质量控制 (QC) 审查标准的研究记录更改的最近日期。申办者或研究者有责任确保研究记录符合 NLM QC 审查标准。
2021年6月21日

最后验证

最后验证

研究发起人或研究者确认 ClinicalTrials.gov 上的临床研究信息准确且最新的最近日期。如果一项研究的招募状态为招募；尚未招聘；或活跃，未在过去 2 年内确认招募，该研究的招募状态显示为未知。
2021年6月1日

更多信息

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关键字

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其他研究编号

其他研究编号

由研究的发起人、资助者或其他人分配给临床研究的标识符或 ID 号，而不是 NCT 号。这些编号可能包括来自其他试验登记处的唯一标识符和美国国立卫生研究院的资助编号。
  • 808040015

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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