Studio PINIT: studio sull'insulina intranasale primaria

Ipotesi: l'ipotesi è che la somministrazione intranasale di insulina induca risposte immunitarie protettive e prevenga l'autoimmunità T1D e lo sviluppo di T1D.

Obiettivi: Determinare se la somministrazione intranasale di 440 UI di insulina a bambini ad alto rischio genetico per T1D indurrà probabilmente risposte anticorpali IgG o IgA protettive all'insulina e/o risposte delle cellule T all'insulina e/o alla proinsulina.

L'insulina intranasale verrà applicata come uno spray aerosol fine nella parte posteriore del naso. La formulazione dell'insulina e il metodo di somministrazione dell'insulina intranasale è progettato per stimolare l'immunità della mucosa locale all'insulina come proteina antigenica. Senza un potenziatore dell'assorbimento, come un tensioattivo, non si prevede che l'insulina intranasale abbia effetti ormonali sistemici. La presentazione è un dispositivo spray multidose con attuatore nasale in un flacone di vetro marrone progettato per erogare dosi spray da 50 μl sulla mucosa nasale.

Lo studio PINIT è concepito come uno studio pilota di fase II di intervento primario randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico, in cui l'insulina intranasale verrà somministrata quotidianamente per i primi sette giorni e successivamente una volta alla settimana. Lo studio includerà 38 bambini negativi agli autoanticorpi delle isole con il genotipo HLA DR3/4-DQ8 o con un parente di primo grado con T1D e almeno un aplotipo HLA DR4-DQ8 e nessun allele o aplotipo protettivo HLA DR-DQ. Questi 38 bambini saranno randomizzati a ricevere insulina o placebo in un rapporto 1:1. Lo studio sarà monitorato da un comitato esterno per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB).

Il reclutamento sarà effettuato in tutta la Germania e sarà organizzato dai centri clinici di Monaco e Dresda. PINIT determinerà la biodisponibilità immunitaria dell'insulina mucosale per il sistema immunitario nella fascia di età da 1 anno a 7 anni e valuterà la sicurezza del trattamento con insulina intranasale a dose singola (440 UI).

Esito primario - efficacia immunitaria: l'esito primario è l'efficacia immunitaria misurata dall'attivazione di una risposta immunitaria (anticorpo o cellula T CD4+) contro l'insulina.

Ulteriori risultati sono:

• sicurezza valutata in base alle concentrazioni di glucosio nel sangue nelle prime 2 ore dopo aver ricevuto il farmaco in studio per determinare se il trattamento induce ipoglicemia e lo sviluppo di autoanticorpi delle isole contro GAD e IA-2 e ZnT8 è valutato a 3 e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento.
• studi meccanicistici sulle cellule T per determinare le caratteristiche di qualsiasi risposta delle cellule T all'insulina.
• Citometria a flusso per misurare le sottopopolazioni di cellule T e monociti
• RNA seq su cellule mononucleari del sangue periferico
• Marker infiammatori sierici

I confronti tra i gruppi di trattamento saranno eseguiti sull'intera coorte e anche separatamente sui partecipanti in base al genotipo INS suscettibile al diabete di tipo 1 e dopo stratificazione per età e positività SIGLEC1 (CD169) dei monociti.

Tempistica: la fase di reclutamento si svolgerà su un periodo di 12 mesi. I partecipanti iscritti saranno trattati per 6 mesi. La prima visita del primo paziente (FPFV) è avvenuta a maggio 2018 e l'ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV) è avvenuta il 18 agosto 2020. Il punto temporale complessivo della fine della prova è definito come il momento in cui tutti i test meccanicistici e la misurazione dei valori di laboratorio, inclusi i test di stimolazione delle cellule T, sono stati completati. Ciò è previsto entro la fine di febbraio 2021.