PINIT-studie: Primär intranasalt insulinförsök

Hypotes: Hypotesen är att intranasal administrering av insulin kommer att inducera skyddande immunsvar och förhindra T1D-autoimmunitet och utvecklingen av T1D.

Mål: Att fastställa om intranasal administrering av 440 IE insulin till barn med hög genetisk risk för T1D kommer att inducera troliga skyddande IgG- eller IgA-antikroppssvar mot insulin och/eller T-cellssvar mot insulin och/eller proinsulin.

Intranasalt insulin kommer att appliceras som en fin aerosolspray på baksidan av näsan. Insulinformuleringen och metoden för administrering av intranasalt insulin är utformad för att stimulera lokal mukosal immunitet mot insulin som ett antigent protein. Utan en absorptionsförstärkare, såsom ett ytaktivt ämne, förväntas intranasalt insulin inte ha systemiska hormonella effekter. Presentationen är en sprayanordning med flera doser med näsaktuator i en brun glasflaska utformad för att leverera 50 μl spraydoser till nässlemhinnan.

PINIT-studien är utformad som en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, primär interventionsfas II-pilotstudie, där intranasalt insulin kommer att administreras dagligen under de första sju dagarna och en gång i veckan därefter. Studien kommer att omfatta 38 ö-autoantikroppsnegativa barn med genotypen HLA DR3/4-DQ8 eller med en första gradens släkting med T1D och minst en HLA DR4-DQ8 haplotyp och inga skyddande HLA DR-DQ alleler eller haplotyper. Dessa 38 barn kommer att randomiseras till antingen insulin eller placebo i förhållandet 1:1. Studien kommer att övervakas av en extern Data Safety Monitoring Committee (DSMB).

Rekryteringen kommer att genomföras i hela Tyskland och kommer att organiseras av kliniska centra i München och Dresden. PINIT kommer att fastställa den immuna biotillgängligheten av mukosalt insulin till immunsystemet i åldersgruppen 1 år till 7 år och bedöma säkerheten vid behandling med intranasalt insulin vid en engångsdos (440 IE).

Primärt utfall - immuneffekt: Det primära resultatet är immuneffektivitet mätt genom aktivering av ett immunsvar (antikropp eller CD4+ T-cell) mot insulin.

Ytterligare resultat är:

• Säkerheten bedöms genom blodsockerkoncentrationer under de första 2 timmarna efter mottagande av studieläkemedlet för att avgöra om behandlingen inducerar hypoglykemi, och utvecklingen av ö-autoantikroppar mot GAD och IA-2 och ZnT8 bedöms 3 och 6 månader efter påbörjad behandling.
• mekanistiska T-cellsstudier för att bestämma egenskaperna hos varje T-cellssvar på insulin.
• Flödescytometri för att mäta subpopulationer av T-celler och monocyter
• RNA-sekvens på mononukleära celler i perifert blod
• Serum inflammatoriska markörer

Jämförelser mellan behandlingsgrupper kommer att utföras på hela kohorten och även separat på deltagarna av typ 1-diabetes mottagliga INS genotypen, och efter stratifiering för ålder och SIGLEC1 (CD169) positivitet av monocyter.

Tidsplan: Rekryteringsfasen kommer att löpa över en period av 12 månader. Inskrivna deltagare kommer att behandlas i 6 månader. Första patientens första besök (FPFV) inträffade i maj 2018 och det sista patientbesöket (LPLV) inträffade den 18 augusti 2020. Den övergripande slutpunkten för försöket definieras som den tidpunkt då alla mekanistiska analyser och mätningar av labbvärden inklusive T-cellstimuleringstester har slutförts. Detta förväntas i slutet av februari 2021.