Studie PINIT: Primární intranazální inzulínová studie

Hypotéza: Hypotézou je, že intranazální podání inzulínu vyvolá ochranné imunitní reakce a zabrání autoimunitě T1D a rozvoji T1D.

Cíle: Zjistit, zda intranazální podání 440 IU inzulinu dětem s vysokým genetickým rizikem pro T1D vyvolá pravděpodobné ochranné IgG nebo IgA protilátkové odpovědi na inzulin a/nebo T-buněčné odpovědi na inzulin a/nebo proinzulin.

Intranazální inzulín bude aplikován jako jemný aerosolový sprej do zadní části nosu. Inzulínový přípravek a způsob podávání intranazálního inzulínu je navržen tak, aby stimuloval lokální slizniční imunitu vůči inzulínu jako antigennímu proteinu. Bez látky zvyšující absorpci, jako je povrchově aktivní látka, se neočekává, že intranazální inzulín bude mít systémové hormonální účinky. Prezentace je vícedávkové sprejové zařízení s nosním aktuátorem v lahvičce z hnědého skla navržené k aplikaci 50 μl sprejových dávek na nosní sliznici.

Studie PINIT je navržena jako randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, primární intervenční pilotní studie fáze II, ve které bude intranazální inzulín podáván denně po dobu prvních sedmi dnů a poté jednou týdně. Studie bude zahrnovat 38 dětí negativních na ostrůvkové autoprotilátky s genotypem HLA DR3/4-DQ8 nebo s příbuzným prvního stupně s T1D a alespoň jedním haplotypem HLA DR4-DQ8 a bez ochranných alel nebo haplotypů HLA DR-DQ. Těchto 38 dětí bude randomizováno buď k inzulinu, nebo placebu v poměru 1:1. Studie bude monitorována externím výborem pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB).

Nábor bude probíhat v celém Německu a bude organizován klinickými centry v Mnichově a Drážďanech. PINIT určí imunitní biologickou dostupnost slizničního inzulínu pro imunitní systém ve věkové skupině 1 rok až 7 let a posoudí bezpečnost léčby intranazálním inzulínem v jedné dávce (440 IU).

Primární výsledek – imunitní účinnost: Primárním výsledkem je imunitní účinnost měřená aktivací imunitní odpovědi (protilátka nebo CD4+ T buňka) proti inzulínu.

Další výsledky jsou:

• bezpečnost hodnocená koncentracemi glukózy v krvi v prvních 2 hodinách po podání studovaného léku, aby se určilo, zda léčba vyvolává hypoglykémii, a vývoj ostrůvkových autoprotilátek proti GAD a IA-2 a ZnT8 se hodnotí 3 a 6 měsíců po zahájení léčby.
• mechanistické studie T buněk pro stanovení charakteristik jakékoli odpovědi T buněk na inzulín.
• Průtoková cytometrie pro měření subpopulací T buněk a monocytů
• RNA sekvence na mononukleárních buňkách periferní krve
• Sérové ​​zánětlivé markery

Porovnání mezi léčebnými skupinami bude provedeno na celém souboru a také samostatně na účastnících podle genotypu INS citlivého na diabetes 1. a po stratifikaci na věk a pozitivitu monocytů SIGLEC1 (CD169).

Časový harmonogram: Fáze náboru bude probíhat po dobu 12 měsíců. Zapsaní účastníci budou léčeni po dobu 6 měsíců. První první návštěva pacienta (FPFV) proběhla v květnu 2018 a poslední návštěva pacienta (LPLV) proběhla 18. srpna 2020. Celkový časový bod konce pokusu je definován jako čas, kdy byly dokončeny všechny mechanické testy a měření laboratorních hodnot včetně testů stimulace T-buněk. To se očekává do konce února 2021.