替西罗莫司和索拉非尼治疗晚期肝细胞癌

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症死亡的主要原因，每年有超过 600,000 例新发病例和几乎同样多的死亡病例。1 诊断时处于晚期疾病通常无法进行治愈性治疗，而诊断为晚期 HCC 的患者的总体预后仍然令人沮丧，中位生存期约为 8 个月。 2-4 直到最近，晚期 HCC 的全身治疗对这些患者的益处微乎其微，这主要是由于潜在肝病导致的肝功能受损以及固有的肿瘤化学耐药性。 5-9 然而，在过去一年中，索拉非尼肝细胞癌评估随机方案 (SHARP) III 期试验的发表表明，接受生物制剂索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的总生存期 (OS) 显着改善。 4 然而，尽管索拉非尼的结果有所改善，但晚期 HCC 患者的中位 OS 仍然不到一年，因此迫切需要新的疗法和组合来对抗这种严峻的疾病。

索拉非尼是一种具有多激酶抑制剂活性的小分子双芳基脲。 主要目标是丝氨酸-苏氨酸激酶 Raf-1。 索拉非尼还具有抗血管生成活性，可抑制受体酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 2 和 3 以及血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)。 10-12 HCC 的临床前研究表明，Raf-1 激酶信号转导以及大量的肿瘤血管生成是共同特征，为该药物的疗效提供了分子基础。 11,13-16 从影像学上看，HCC 是一种富含血管的肿瘤，这为在临床前环境中观察到的这种肿瘤类型中的旺盛血管生成提供了额外的临床相关性。 15 索拉非尼在 SHARP 试验中的疗效验证了这些信号通路在 HCC 中的重要性。

另一种可能在肝癌发生中起作用的信号通路是磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN)/磷脂酰肌醇-3'激酶 (PI-3'K)/AKT 通路，它激活哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 激酶，进而触发多种下游细胞生长、存活和血管生成信号。 26-28 由于 PTEN 肿瘤抑制基因的功能丧失、PI-3'K 的组成型激活或异常的上游生长因子受体信号激活 AKT，可能会发生失调的磷酸化和 mTOR 信号激活。 27 激活的 mTOR 与其他蛋白质形成复合物，包括 mTOR (Raptor) 和 Rictor 的调节相关蛋白。 26 mTOR-Raptor 复合物依次磷酸化蛋白 70 S6 激酶 (p70S6K) 以及真核起始因子 4E (eIF-4E) 结合蛋白 1 (4E-BP1)。 P70S6K 和 4E-BP1 调节大量蛋白质的翻译，包括参与细胞增殖的几种蛋白质。 通过 mTOR 的信号也能刺激血管生成。 26,28-30 mTOR 的激活可能会诱导内皮细胞增殖并增加缺氧诱导因子 (HIF)-1α 和 HIF-2α 的水平，这可能是通过 p70S6K 介导的翻译而不是氧依赖性降解减少。 31-33 HIF 通过转录激活包括 VEGF 在内的靶基因来响应细胞缺氧诱导血管生成。 32,34,35

mTOR 抑制剂西罗莫司是由土壤细菌吸水链霉菌产生的大环内酯雷帕霉素。 西罗莫司具有杀真菌、免疫抑制和抗增殖特性，被广泛用作移植患者的免疫抑制剂，以防止同种异体移植排斥。 26,36 由于已知的 mTOR 激活的增殖作用，mTOR 抑制剂也正在研究作为多种人类恶性肿瘤的潜在抗癌剂。 替西罗莫司、依维莫司和地福莫司是西罗莫司的衍生物，在体外具有相似的抗增殖特性。 26

替西罗莫司是西罗莫司的可溶性酯类似物。 37 替西罗莫司已被 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC)，并在一项多中心 III 期试验中与干扰素 α 相比证明了作为单一疗法的生存获益。 38,39 在该试验中，626 名先前未经治疗、预后不良的转移性 RCC 患者被随机分配接受替西罗莫司 25 mg 每周静脉注射，300 万单位干扰素 α 每周 3 次皮下注射，或每周 15 mg 替西罗莫司加 600 万单位干扰素联合治疗α 干扰素每周 3 次。 39 主要终点总生存期在替西罗莫司组为 10.9 个月，而干扰素 α 组为 7.3 个月，联合治疗组为 8.4 个月；与单独使用干扰素 α 相比，替西罗莫司组的总生存期和无进展生存期 (PFS) 均显着延长（分别为 P = 0.008 和 P < 0.001）。

分子靶向治疗的组合提供了对共享靶标以及平行通路中的靶标进行累加或协同抑制的理论潜力，这可能提供从单通路抑制中逃脱的机制。 在 mTOR 抑制剂的情况下，与 Ras 通路抑制的联合治疗可以通过阻断 mTOR 激酶上游的通路来增强疗效，而与抗血管生成药物的联合治疗可以增强抗血管生成作用。 26,27