Temsirolimus og Sorafenib i avanceret hepatocellulært karcinom

Hepatocellulært karcinom (HCC) er en førende årsag til kræftdødsfald på verdensplan med en forekomst på over 600.000 nye tilfælde og næsten lige så mange dødsfald årligt.1 Avancerede stadier af sygdom ved diagnose udelukker ofte helbredende behandlinger og den overordnede prognose for patienter diagnosticeret med fremskreden HCC forbliver dyster med median overlevelse på ca. 8 måneder.2-4 Indtil for nylig har systemiske terapier for avanceret HCC vist minimal fordel hos disse patienter, hovedsageligt på grund af kompromitteret leverfunktion fra underliggende leversygdom samt iboende tumor kemoresistens.5-9 I det seneste år har udgivelsen af ​​Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) fase III-studiet imidlertid vist en signifikant forbedring af den samlede overlevelse (OS) hos patienter med fremskreden HCC behandlet med det biologiske middel, sorafenib.4 På trods af forbedringer i resultatet med sorafenib forbliver median OS for patienter med fremskreden HCC imidlertid mindre end et år, og nye terapier og kombinationer er i stort behov for at bekæmpe denne dystre sygdom.

Sorafenib er et lille molekyle bi-arylurinstof med multikinasehæmmeraktivitet. Et primært mål er serin-threoninkinasen, Raf-1. Sorafenib har også antiangiogen aktivitet og hæmmer receptortyrosinkinaser, herunder vaskulær endothelial growth factor (VEGF) receptor 2 og 3 og den blodpladeafledte vækstfaktorreceptor (PDGFR).10-12 Prækliniske undersøgelser i HCC viser, at Raf-1-kinasesignalering sammen med produktiv tumorangiogenese er fælles træk, hvilket giver en molekylær begrundelse for effektiviteten af ​​dette middel.11,13-16 Radiografisk er HCC en hypervaskulær tumor, der giver yderligere klinisk relevans for den sprudlende angiogenese, der observeres i denne tumortype i det prækliniske miljø.15 Effekten af ​​sorafenib i SHARP-studiet validerer vigtigheden af ​​disse signalveje i HCC.

En anden signalvej, som kan spille en rolle i hepatokarcinogenese, er phosphatase- og tensinhomologen (PTEN)/phosphatidylinositol-3'kinase (PI-3'K)/AKT-vejen, som aktiverer pattedyrsmålet for rapamycin (mTOR) kinase, hvilket igen udløser multiple nedstrøms cellevækst, overlevelse og angiogenese signaler.26-28 Dysreguleret phosphorylering og aktivering af mTOR-signalering kan forekomme på grund af tab af funktion af PTEN-tumorsuppressorgenet, konstitutiv aktivering af PI-3'K eller aktivering af AKT ved afvigende opstrøms vækstfaktorreceptorsignalering.27 Aktiveret mTOR danner komplekser med andre proteiner, herunder regulatorisk associeret protein af mTOR (Raptor) og Rictor.26 mTOR-Raptor-komplekset phosphorylerer igen protein 70 S6 kinase (p70S6K) såvel som eukaryot initieringsfaktor 4E (eIF-4E) bindende protein-1 (4E-BP1). P70S6K og 4E-BP1 regulerer translation af et væld af proteiner, herunder adskillige proteiner involveret i celleproliferation. Signalering gennem mTOR stimulerer også angiogenese.26,28-30 Aktivering af mTOR kan inducere endotelcelleproliferation samt øge niveauer af hypoxiinducerbar faktor (HIF)-1α og HIF-2α, potentielt via p70S6K-medieret translation versus nedsat iltafhængig nedbrydning.31-33 HIF'er inducerer angiogenese som respons på cellulær hypoxi ved transkriptionel aktivering af målgener inklusive VEGF.32,34,35

mTOR-hæmmeren, sirolimus, er en makrocyklisk lacton-rapamycin produceret af jordbakterien Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus udviser svampedræbende, immunsuppressive og antiproliferative egenskaber og anvendes i vid udstrækning som et immunsuppressivt middel hos transplanterede patienter for at forhindre afstødning af allotransplantat.26,36 Inhibitorer af mTOR er også under undersøgelse som potentielle anti-cancermidler i flere humane maligniteter på grund af de kendte proliferative virkninger af mTOR-aktivering. Temsirolimus, everolimus og deforolimus er derivater af sirolimus med lignende antiproliferative egenskaber in vitro.26

Temsirolimus er en opløselig esteranalog af sirolimus.37 Temsirolimus er blevet godkendt af FDA til behandling af fremskreden nyrecellekarcinom (RCC) og har vist en overlevelsesfordel som monoterapi sammenlignet med interferon alfa i et multicenter fase III-forsøg.38,39 I dette forsøg blev 626 patienter med tidligere ubehandlet, dårlig prognose, metastatisk RCC randomiseret til at modtage temsirolimus 25 mg intravenøst ​​ugentligt, 3 millioner enheder interferon alfa subkutant tre gange ugentligt eller kombinationsbehandling med 15 mg temsirolimus ugentligt plus 6 millioner enheder af temsirolimus. interferon alfa tre gange ugentligt.39 Det primære endepunkt, samlet overlevelse, var 10,9 måneder i temsirolimus-gruppen sammenlignet med 7,3 måneder med interferon alfa og 8,4 måneder med kombinationsbehandling; både samlet overlevelse og progressionsfri overlevelse (PFS) var signifikant forlænget i temsirolimus-gruppen sammenlignet med interferon alfa alene (henholdsvis P = 0,008 og P < 0,001).

Kombination af molekylært målrettede terapier tilbyder det teoretiske potentiale for additiv eller synergistisk inhibering af delte mål såvel som mål i parallelle veje, som kan give undslippemekanismer fra enkeltvejsinhibering. I tilfælde af mTOR-hæmmere kan kombinationsbehandling med Ras-pathway-hæmning øge effektiviteten ved at blokere en pathway opstrøms for mTOR-kinase, mens kombination med antiangiogene midler kan øge den antiangiogene virkning.26,27