A temsirolimusz és a szorafenib előrehaladott hepatocelluláris karcinómában

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) a rákos halálozás vezető oka világszerte, évente több mint 600 000 új eset előfordulásával és majdnem ugyanennyi halálozással.1 A betegség előrehaladott stádiuma a diagnózis felállításakor gyakran kizárja a gyógyító kezelést és az előrehaladott HCC-vel diagnosztizált betegek általános prognózisát. továbbra is lehangoló, átlagos túlélési ideje körülbelül 8 hónap.2-4 Egészen a közelmúltig az előrehaladott HCC szisztémás terápiái minimális előnyökkel jártak ezeknél a betegeknél, főként az alap májbetegség miatti károsodott májfunkció, valamint a tumor belső kemorezisztenciája miatt.5-9 Az elmúlt évben azonban a Sorafenib Hepatocellularis Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) III. fázisú vizsgálat közzététele szignifikáns javulást mutatott az általános túlélésben (OS) a biológiai szerrel, a sorafenibbel kezelt, előrehaladott HCC-ben szenvedő betegeknél.4 A szorafenibből származó eredmények javulása ellenére azonban az előrehaladott HCC-ben szenvedő betegek átlagos operációs rendszere kevesebb, mint egy év, és új terápiákra és kombinációkra van nagy szükség e zord betegség leküzdéséhez.

A szorafenib egy kis molekulájú bi-aril-karbamid, amely multikináz inhibitor aktivitással rendelkezik. Az elsődleges célpont a szerin-treonin kináz, a Raf-1. A szorafenib antiangiogén hatással is rendelkezik, gátolja a receptor tirozin kinázokat, beleértve a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) 2-es és 3-as receptorait, valamint a vérlemezke eredetű növekedési faktor receptort (PDGFR).10-12 A HCC-vel végzett preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a Raf-1 kináz jelátvitel és a prolifikus tumor angiogenezis közös jellemzők, amelyek molekuláris magyarázatot adnak ennek a szernek a hatékonyságára.11,13-16 Radiográfiailag a HCC hipervaszkuláris daganat, amely további klinikai jelentőséggel bír a preklinikai körülmények között ebben a daganattípusban megfigyelt túlzott angiogenezis szempontjából.15 A sorafenib hatékonysága a SHARP vizsgálatban igazolja ezen jelátviteli útvonalak fontosságát a HCC-ben.

Egy másik jelátviteli útvonal, amely szerepet játszhat a májkarcinogenezisben, a foszfatáz és tenzin homológ (PTEN)/foszfatidil-inozitol-3'kináz (PI-3'K)/AKT útvonal, amely aktiválja a rapamicin (mTOR) kináz emlős célpontját, ami viszont kiváltja. többszörös downstream sejtnövekedési, túlélési és angiogenezis jelek.26-28 Az mTOR jelátvitel diszregulált foszforilációja és aktiválása fordulhat elő a PTEN tumorszuppresszor gén működésének elvesztése, a PI-3'K konstitutív aktiválása vagy az AKT aktiválása az aberráns upstream növekedési faktor receptor jelátvitel miatt. Az aktivált mTOR komplexeket képez más fehérjékkel, beleértve az mTOR (Raptor) és a Rictor regulációhoz kapcsolódó fehérjét.26 Az mTOR-Raptor komplex viszont foszforilezi a protein 70 S6 kinázt (p70S6K), valamint az eukarióta 4E iniciációs faktort (eIF-4E) kötő protein-1-et (4E-BP1). A P70S6K és a 4E-BP1 számos fehérje transzlációját szabályozza, beleértve a sejtproliferációban részt vevő számos fehérjét. Az mTOR-on keresztüli jelzés az angiogenezist is serkenti.26,28-30 Az mTOR aktiválása indukálhatja az endothelsejtek proliferációját, valamint növelheti a hipoxia indukálható faktor (HIF)-1α és HIF-2α szintjét, potenciálisan a p70S6K által közvetített transzláción keresztül, szemben a csökkent oxigénfüggő degradációval.31-33 A HIF-ek angiogenezist indukálnak a celluláris hipoxiára válaszul a célgének, köztük a VEGF transzkripciós aktiválásával.32,34,35

Az mTOR inhibitor, a szirolimusz egy makrociklusos lakton rapamicin, amelyet a Streptomyces hygroscopicus talajbaktérium termel. A szirolimusz fungicid, immunszuppresszív és antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkezik, és széles körben használják immunszuppresszánsként transzplantált betegeknél az allograft kilökődés megelőzésére.26,36 Az mTOR-gátlókat is vizsgálják, mint potenciális rákellenes szereket több humán rosszindulatú daganatban, az mTOR aktiválásának ismert proliferatív hatásai miatt. A temszirolimusz, az everolimusz és a deforolimusz a szirolimusz származékai, hasonló antiproliferatív tulajdonságokkal in vitro.26

A temszirolimusz a szirolimusz oldható észteranalógja.37 A temszirolimuszt az FDA jóváhagyta az előrehaladott vesesejtes karcinóma (RCC) kezelésére, és monoterápiaként a túlélési előnyöket mutatta be az alfa-interferonnal összehasonlítva egy többcentrikus III. fázisú vizsgálatban.38,39 Ebben a vizsgálatban 626, korábban nem kezelt, rossz prognózisú, metasztatikus RCC-vel rendelkező beteget randomizáltak heti 25 mg intravénás temszirolimusz, hetente háromszor 3 millió egység alfa-interferon szubkután, vagy kombinált terápia heti 15 mg temszirolimusz plusz 6 millió egység interferon alfa hetente háromszor.39 Az elsődleges végpont, a teljes túlélés 10,9 hónap volt a temszirolimusz-csoportban, szemben a 7,3 hónapos interferon alfa és 8,4 hónap a kombinált kezeléssel; mind a teljes túlélés, mind a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan meghosszabbodott a temszirolimusz-csoportban az alfa-interferon önmagában történő kezeléséhez képest (P = 0,008 és P < 0,001).

A molekulárisan célzott terápiák kombinációja elméleti lehetőséget kínál a közös célpontok additív vagy szinergikus gátlására, valamint a párhuzamos útvonalakon lévő célpontokra, amelyek menekülési mechanizmusokat biztosíthatnak az egyútvonalas gátlás elől. Az mTOR-gátlók esetében a Ras-útvonal gátlásával végzett kombinációs terápia növelheti a hatékonyságot azáltal, hogy blokkolja az mTOR-kináz előtti útvonalat, míg az antiangiogén szerekkel kombinálva fokozhatja az antiangiogén hatást.26,27