Temsirolimus et sorafénib dans le carcinome hépatocellulaire avancé

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'une des principales causes de décès par cancer dans le monde avec une incidence de plus de 600 000 nouveaux cas et presque autant de décès par an.1 Les stades avancés de la maladie au moment du diagnostic excluent souvent les traitements curatifs, et le pronostic global des patients diagnostiqués avec un CHC avancé reste lamentable avec une survie médiane d'environ 8 mois.2-4 Jusqu'à récemment, les thérapies systémiques pour le CHC avancé ont démontré un bénéfice minime chez ces patients, en grande partie en raison d'une fonction hépatique compromise due à une maladie hépatique sous-jacente ainsi qu'à une chimiorésistance tumorale intrinsèque.5-9 Au cours de la dernière année, cependant, la publication de l'essai de phase III du protocole d'évaluation aléatoire du carcinome hépatocellulaire Sorafenib (SHARP) a démontré une amélioration significative de la survie globale (SG) chez les patients atteints de CHC avancé traités avec l'agent biologique sorafenib.4 Malgré l'amélioration des résultats avec le sorafénib, la SG médiane des patients atteints de CHC avancé reste inférieure à un an, et de nouvelles thérapies et combinaisons sont indispensables pour combattre cette sinistre maladie.

Le sorafenib est une petite molécule bi-aryl urée avec une activité inhibitrice de multikinases. Une cible principale est la sérine-thréonine kinase, Raf-1. Le sorafenib a également une activité antiangiogénique, inhibant les récepteurs tyrosine kinases, notamment les récepteurs 2 et 3 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).10-12 Des études précliniques dans le CHC montrent que la signalisation de la kinase Raf-1 ainsi que l'angiogenèse tumorale prolifique sont des caractéristiques communes, fournissant une justification moléculaire de l'efficacité de cet agent.11,13-16 Radiographiquement, le CHC est une tumeur hypervasculaire, apportant une pertinence clinique supplémentaire à l'angiogenèse exubérante observée dans ce type de tumeur dans le cadre préclinique.15 L'efficacité du sorafénib dans l'essai SHARP valide l'importance de ces voies de signalisation dans le CHC.

Une autre voie de signalisation qui peut jouer un rôle dans l'hépatocarcinogenèse est la voie de la phosphatase et de l'homologue de la tensine (PTEN)/phosphatidylinositol-3'kinase (PI-3'K)/AKT qui active la cible mammifère de la rapamycine (mTOR) kinase, déclenchant à son tour multiples signaux de croissance, de survie et d'angiogenèse des cellules en aval.26-28 Une phosphorylation dérégulée et une activation de la signalisation mTOR peuvent survenir en raison de la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur PTEN, de l'activation constitutive de PI-3'K ou de l'activation de l'AKT par une signalisation aberrante du récepteur du facteur de croissance en amont.27 mTOR activé forme des complexes avec d'autres protéines, y compris la protéine associée régulatrice de mTOR (Raptor) et Rictor.26 Le complexe mTOR-Raptor phosphoryle à son tour la protéine 70 S6 kinase (p70S6K) ainsi que la protéine de liaison au facteur d'initiation eucaryote 4E (eIF-4E)-1 (4E-BP1). P70S6K et 4E-BP1 régulent la traduction d'un hôte de protéines, y compris plusieurs protéines impliquées dans la prolifération cellulaire. La signalisation via mTOR stimule également l'angiogenèse.26,28-30 L'activation de mTOR peut induire la prolifération des cellules endothéliales ainsi qu'augmenter les niveaux de facteur inductible par l'hypoxie (HIF)-1α et HIF-2α, potentiellement via la traduction médiée par p70S6K par rapport à une diminution de la dégradation dépendante de l'oxygène.31-33 Les HIF induisent une angiogenèse en réponse à l'hypoxie cellulaire par activation transcriptionnelle de gènes cibles, dont le VEGF.32,34,35

L'inhibiteur de mTOR, le sirolimus, est une rapamycine lactone macrocyclique produite par la bactérie du sol, Streptomyces hygroscopicus. Le sirolimus présente des propriétés fongicides, immunosuppressives et antiprolifératives et est largement utilisé comme immunosuppresseur chez les patients transplantés pour prévenir le rejet d'allogreffe.26,36 Les inhibiteurs de mTOR sont également à l'étude en tant qu'agents anticancéreux potentiels dans de multiples tumeurs malignes humaines en raison des effets prolifératifs connus de l'activation de mTOR. Le temsirolimus, l'évérolimus et le déforolimus sont des dérivés du sirolimus ayant des propriétés antiprolifératives similaires in vitro.26

Le temsirolimus est un ester analogue soluble du sirolimus.37 Le temsirolimus a été approuvé par la FDA pour le traitement du carcinome à cellules rénales (RCC) avancé et a démontré un avantage de survie en monothérapie par rapport à l'interféron alpha dans un essai multicentrique de phase III.38,39 Dans cet essai, 626 patients atteints d'un RCC métastatique de mauvais pronostic non traité auparavant ont été randomisés pour recevoir 25 mg de temsirolimus par voie intraveineuse par semaine, 3 millions d'unités d'interféron alpha par voie sous-cutanée trois fois par semaine, ou un traitement combiné avec 15 mg de temsirolimus par semaine plus 6 millions d'unités de interféron alpha trois fois par semaine.39 Le critère de jugement principal, la survie globale, était de 10,9 mois dans le groupe temsirolimus, contre 7,3 mois avec l'interféron alpha et 8,4 mois avec la polythérapie ; la survie globale et la survie sans progression (PFS) ont été significativement prolongées dans le groupe temsirolimus par rapport à l'interféron alpha seul (P = 0,008 et P < 0,001, respectivement).

La combinaison de thérapies moléculairement ciblées offre le potentiel théorique d'inhibition additive ou synergique de cibles partagées ainsi que de cibles dans des voies parallèles qui peuvent fournir des mécanismes d'échappement à l'inhibition à voie unique. Dans le cas des inhibiteurs de mTOR, la thérapie combinée avec l'inhibition de la voie Ras peut augmenter l'efficacité en bloquant une voie en amont de la kinase mTOR, tandis que la combinaison avec des agents antiangiogéniques peut renforcer l'effet antiangiogénique.26,27