진행성 간세포 암종에서의 템시롤리무스 및 소라페닙

간세포 암종(HCC)은 전 세계적으로 600,000건 이상의 새로운 사례가 발생하고 거의 매년 사망하는 암 사망의 주요 원인입니다.1 진단 시 질병의 진행 단계는 종종 치료적 치료를 배제하고 진행된 HCC로 진단된 환자의 전반적인 예후는 평균 생존 기간은 약 8개월로 암울한 상태를 유지합니다.2-4 최근까지 진행된 HCC에 대한 전신 요법은 내인성 종양 화학 저항뿐만 아니라 기본 간 질환으로 인한 간 기능 손상으로 인해 이러한 환자에서 최소한의 이점을 입증했습니다.5-9 그러나 작년에 Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol(SHARP) 3상 임상 시험에서 생물학적 제제인 sorafenib으로 치료한 진행성 간세포암종 환자의 전체 생존(OS)에서 유의미한 개선이 입증되었습니다.4 그러나 소라페닙으로 결과가 개선되었음에도 불구하고 진행성 HCC 환자의 전체 생존(OS) 중앙값은 1년 미만이며 이 암울한 질병과 싸우기 위해서는 새로운 치료법과 조합이 절실히 필요합니다.

소라페닙은 멀티키나아제 억제제 활성을 가진 소분자 바이아릴 요소입니다. 주요 표적은 세린-트레오닌 키나제인 Raf-1입니다. 소라페닙은 또한 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 2 및 3 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)를 포함하는 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 항혈관신생 활성을 가지고 있습니다.10-12 HCC의 전임상 연구에 따르면 Raf-1 키나아제 신호전달은 다량의 종양 혈관신생과 함께 공통적인 특징이며 이 제제의 효능에 대한 분자적 근거를 제공합니다.11,13-16 방사선학적으로 HCC는 과혈관성 종양으로, 전임상 환경에서 이 종양 유형에서 관찰되는 활발한 혈관신생에 추가적인 임상적 관련성을 제공합니다.15 SHARP 시험에서 소라페닙의 효능은 HCC에서 이러한 신호 전달 경로의 중요성을 입증합니다.

간암 발생에 역할을 할 수 있는 또 다른 신호 전달 경로는 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)/포스파티딜이노시톨-3'키나제(PI-3'K)/AKT 경로로, 포유류의 라파마이신 표적(mTOR) 키나제를 활성화하여 차례로 촉발합니다. 다중 다운스트림 세포 성장, 생존 및 혈관신생 신호.26-28 조절되지 않은 인산화와 mTOR 신호의 활성화는 PTEN 종양 억제 유전자의 기능 상실, PI-3'K의 구성적 활성화 또는 비정상적인 상류 성장 인자 수용체 신호에 의한 AKT의 활성화로 인해 발생할 수 있습니다.27 활성화된 mTOR는 mTOR(Raptor) 및 Rictor의 규제 관련 단백질을 포함하여 다른 단백질과 복합체를 형성합니다.26 mTOR-Raptor 복합체는 단백질 70 S6 키나제(p70S6K)와 eIF-4E(eukaryotic initiation factor 4E) 결합 단백질-1(4E-BP1)을 차례로 인산화합니다. P70S6K 및 4E-BP1은 세포 증식에 ​​관여하는 여러 단백질을 포함하여 여러 단백질의 번역을 조절합니다. mTOR을 통한 신호 전달도 혈관 신생을 자극합니다.26,28-30 mTOR의 활성화는 내피 세포 증식을 유도할 수 있을 뿐만 아니라 저산소증 유도 인자(HIF)-1α 및 HIF-2α의 수준을 증가시킬 수 있습니다. HIF는 VEGF를 포함한 표적 유전자의 전사 활성화에 의해 세포성 저산소증에 반응하여 혈관신생을 유도합니다.32,34,35

mTOR 억제제인 ​​시롤리무스는 토양 세균인 Streptomyces hygroscopicus에 의해 생성되는 거대고리형 락톤 라파마이신입니다. Sirolimus는 살진균, 면역억제 및 항증식 특성을 나타내며 동종이식 거부반응을 예방하기 위해 이식 환자의 면역억제제로 널리 사용됩니다.26,36 mTOR의 억제제는 또한 mTOR 활성화의 알려진 증식 효과로 인해 여러 사람의 악성 종양에서 잠재적인 항암제로 조사되고 있습니다. Temsirolimus, everolimus 및 deforolimus는 in vitro에서 유사한 항증식 특성을 가진 sirolimus의 유도체입니다.26

Temsirolimus는 sirolimus의 수용성 에스테르 유사체입니다.37 Temsirolimus는 진행성 신장 세포 암종(RCC)의 치료에 대해 FDA의 승인을 받았으며 다기관 3상 시험에서 인터페론 알파와 비교하여 단일 요법으로 생존 이점을 입증했습니다.38,39 이 임상시험에서 이전에 치료를 받지 않았으며 예후가 좋지 않은 전이성 RCC 환자 626명을 무작위 배정하여 매주 템시롤리무스 25mg 정맥주사, 인터페론 알파 300만 단위를 매주 3회 피하주사 또는 매주 15mg의 템시롤리무스와 600만 단위의 인터페론 알파는 매주 3회39 1차 종료점인 전체 생존은 템시롤리무스 그룹에서 10.9개월로 인터페론 알파의 경우 7.3개월, 병용 요법의 경우 8.4개월이었다. 전체 생존 및 무진행 생존(PFS)은 인터페론 알파 단독 그룹과 비교하여 템시롤리무스 그룹에서 유의하게 연장되었습니다(각각 P = 0.008 및 P < 0.001).

분자 표적 요법의 조합은 단일 경로 억제로부터 탈출 메커니즘을 제공할 수 있는 병렬 경로의 표적뿐만 아니라 공유 표적의 부가적 또는 상승적 억제에 대한 이론적인 가능성을 제공합니다. mTOR 억제제의 경우, Ras 경로 억제와 병용 요법은 mTOR 키나아제의 상류 경로를 차단함으로써 효능을 증가시킬 수 있는 반면, 항혈관형성제와의 조합은 항혈관형성 효과를 증가시킬 수 있습니다.26,27