Temsirolimuusi ja sorafenibi edenneessä hepatosellulaarisessa karsinoomassa

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on johtava syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti, ja sen ilmaantuvuus on yli 600 000 uutta tapausta ja lähes yhtä monta kuolemantapausta vuodessa.1 Taudin pitkälle edennyt syöpädiagnoosi usein estää parantavan hoidon ja edenneen HCC-diagnoosin saaneiden potilaiden yleisen ennusteen. pysyy synkkänä ja eloonjäämisajan mediaani on noin 8 kuukautta.2-4 Viime aikoihin asti pitkälle edenneen HCC:n systeemiset hoidot ovat osoittaneet vähäistä hyötyä näillä potilailla, mikä johtuu suurelta osin taustalla olevan maksasairauden aiheuttamasta maksan toiminnan heikkenemisestä sekä sisäisestä kasvaimen kemoresistenssistä.5-9 Viime vuonna julkaistu Sorafenib Hepatocelllar Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) -vaiheen III -tutkimus osoitti kuitenkin merkittävän parannuksen kokonaiseloonjäämisessä (OS) potilailla, joilla oli pitkälle edennyt HCC ja joita hoidettiin biologisella aineella, sorafenibillä.4 Huolimatta sorafenibin tulosten paranemisesta, edenneen HCC:n potilaiden keskimääräinen käyttöikä on kuitenkin alle vuosi, ja uusia hoitoja ja yhdistelmiä tarvitaan kipeästi tämän synkän taudin torjumiseksi.

Sorafenibi on pienimolekyylinen bi-aryyliurea, jolla on multikinaasi-inhibiittoriaktiivisuutta. Ensisijainen kohde on seriini-treoniinikinaasi, Raf-1. Sorafenibillä on myös antiangiogeenista vaikutusta, sillä se estää reseptorityrosiinikinaaseja, mukaan lukien verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptorit 2 ja 3 ja verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin (PDGFR).10-12 Prekliiniset tutkimukset HCC:llä osoittavat, että Raf-1-kinaasisignalointi sekä tuottelias kasvainten angiogeneesi ovat yhteisiä piirteitä, jotka tarjoavat molekyylitason perusteita tämän aineen teholle.11,13-16 Radiografisesti HCC on hypervaskulaarinen kasvain, joka tarjoaa lisää kliinistä merkitystä tässä kasvaintyypissä prekliinisissä olosuhteissa havaittuun runsaaseen angiogeneesiin.15 Sorafenibin tehokkuus SHARP-tutkimuksessa vahvistaa näiden signalointireittien tärkeyden HCC:ssä.

Toinen signalointireitti, jolla voi olla roolia maksakarsinogeneesissä, on fosfataasi- ja tensiinihomologi (PTEN)/fosfatidyyli-inositoli-3'-kinaasi (PI-3'K)/AKT-reitti, joka aktivoi nisäkäskohteen rapamysiinikinaasin (mTOR) laukaisemalla vuorostaan useita alavirran solujen kasvu-, eloonjäämis- ja angiogeneesisignaaleja.26-28 MTOR-signaloinnin epäsääntelyä ja fosforylaatiota voi ilmetä johtuen PTEN-kasvainsuppressorigeenin toiminnan menetyksestä, PI-3'K:n konstitutiivisesta aktivaatiosta tai AKT:n aktivaatiosta poikkeavalla ylävirran kasvutekijäreseptorin signaalilla.27 Aktivoitu mTOR muodostaa komplekseja muiden proteiinien kanssa, mukaan lukien mTOR:n (Raptor) ja Rictorin säätelyyn liittyvä proteiini.26 mTOR-Raptor-kompleksi puolestaan ​​fosforyloi proteiini 70 S6 -kinaasia (p70S6K) sekä eukaryoottista aloitustekijää 4E (eIF-4E) sitovaa proteiinia 1 (4E-BP1). P70S6K ja 4E-BP1 säätelevät monien proteiinien translaatiota, mukaan lukien useat solujen lisääntymiseen osallistuvat proteiinit. Signalointi mTOR:n kautta stimuloi myös angiogeneesiä.26,28-30 mTOR:n aktivaatio voi indusoida endoteelisolujen proliferaatiota sekä lisätä hypoksiaa indusoivan tekijän (HIF)-1α:n ja HIF-2α:n tasoja mahdollisesti p70S6K-välitteisen translaation kautta verrattuna vähentyneeseen hapesta riippuvaiseen hajoamiseen.31-33 HIF:t indusoivat angiogeneesiä vasteena solun hypoksialle kohdegeenien, mukaan lukien VEGF:n, transkriptionaalisella aktivoinnilla.32,34,35

mTOR-estäjä, sirolimuusi, on makrosyklinen laktonirapamysiini, jota tuottaa maaperän bakteeri, Streptomyces hygroscopicus. Sirolimuusilla on fungisidisiä, immunosuppressiivisia ja antiproliferatiivisia ominaisuuksia, ja sitä käytetään laajalti immuunivastetta heikentävänä aineena elinsiirtopotilailla estämään allograftin hylkimistä.26,36 MTOR:n estäjiä tutkitaan myös mahdollisina syövän vastaisina aineina useissa ihmisen pahanlaatuisissa kasvaimissa johtuen mTOR-aktivaation tunnetuista proliferatiivisista vaikutuksista. Temsirolimuusi, everolimuusi ja deforolimuusi ovat sirolimuusin johdannaisia, joilla on samanlaiset antiproliferatiiviset ominaisuudet in vitro.

Temsirolimuusi on sirolimuusin liukoinen esterianalogi.37 FDA on hyväksynyt temsirolimuusin edenneen munuaissolusyövän (RCC) hoitoon, ja se on osoittanut eloonjäämishyötyjä monoterapiana verrattuna alfa-interferoniin monikeskusvaiheen III tutkimuksessa.38,39 Tässä tutkimuksessa 626 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton, huono ennuste, metastaattinen RCC, satunnaistettiin saamaan temsirolimuusia 25 mg suonensisäisesti viikoittain, 3 miljoonaa yksikköä interferoni alfaa ihonalaisesti kolmesti viikossa tai yhdistelmähoitoa, jossa 15 mg temsirolimuusia viikoittain plus 6 miljoonaa yksikköä interferoni alfa kolme kertaa viikossa.39 Ensisijainen päätetapahtuma, kokonaiseloonjääminen, oli 10,9 kuukautta temsirolimuusiryhmässä verrattuna 7,3 kuukauteen interferoni alfalla ja 8,4 kuukauteen yhdistelmähoidolla. sekä kokonaiseloonjääminen että etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) pidentyivät merkitsevästi temsirolimuusiryhmässä verrattuna pelkkään alfainterferoniin (P = 0,008 ja P < 0,001).

Molekyylisesti kohdistettujen hoitojen yhdistelmä tarjoaa teoreettisen potentiaalin yhteisten kohteiden additiiviseen tai synergistiseen estämiseen sekä kohteiden rinnakkaisilla reiteillä, jotka voivat tarjota pakomekanismeja yhden reitin estämisestä. MTOR-estäjien tapauksessa yhdistelmähoito Ras-reitin eston kanssa voi lisätä tehoa estämällä reitin mTOR-kinaasin ylävirtaan, kun taas yhdistelmä antiangiogeenisten aineiden kanssa voi tehostaa antiangiogeenista vaikutusta.26,27