Temsirolimus och Sorafenib vid avancerad hepatocellulär karcinom

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en ledande orsak till cancerdöd över hela världen med en incidens på över 600 000 nya fall och nästan lika många dödsfall årligen.1 Avancerade sjukdomsstadier vid diagnos utesluter ofta botande behandlingar och den övergripande prognosen för patienter som diagnostiserats med avancerad HCC förblir dyster med medianöverlevnad på cirka 8 månader.2-4 Fram till nyligen har systemiska terapier för avancerad HCC visat minimal nytta hos dessa patienter, till stor del på grund av nedsatt leverfunktion från underliggande leversjukdom samt inneboende tumörkemoresistens.5-9 Under det senaste året visade publiceringen av Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) fas III-studien en signifikant förbättring av den totala överlevnaden (OS) hos patienter med avancerad HCC som behandlats med det biologiska medlet sorafenib.4 Trots förbättringar av resultatet med sorafenib kvarstår dock median OS för patienter med avancerad HCC mindre än ett år, och nya terapier och kombinationer är i stort behov för att bekämpa denna bistra sjukdom.

Sorafenib är en liten molekyl av bi-arylurea med multikinashämmare. Ett primärt mål är serin-treoninkinaset, Raf-1. Sorafenib har också antiangiogen aktivitet, hämmar receptortyrosinkinaser inklusive vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) receptorer 2 och 3 och den trombocytbaserade tillväxtfaktorreceptorn (PDGFR).10-12 Prekliniska studier i HCC visar att Raf-1-kinassignalering tillsammans med produktiv tumörangiogenes är vanliga egenskaper, vilket ger ett molekylärt skäl för effektiviteten av detta medel.11,13-16 Radiografiskt är HCC en hypervaskulär tumör, vilket ger ytterligare klinisk relevans för den sprudlande angiogenes som observeras i denna tumörtyp i preklinisk miljö.15 Effekten av sorafenib i SHARP-studien validerar betydelsen av dessa signalvägar i HCC.

En annan signalväg som kan spela en roll vid hepatokarcinogenes är fosfatas- och tensinhomologen (PTEN)/fosfatidylinositol-3'kinas (PI-3'K)/AKT-vägen som aktiverar däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) kinas, vilket i sin tur utlöser multipla nedströms celltillväxt, överlevnad och angiogenes signaler.26-28 Dysregulerad fosforylering och aktivering av mTOR-signalering kan uppstå på grund av förlust av funktion hos PTEN-tumörsuppressorgenen, konstitutiv aktivering av PI-3'K eller aktivering av AKT genom avvikande uppströms tillväxtfaktorreceptorsignalering.27 Aktiverad mTOR bildar komplex med andra proteiner, inklusive regulatoriskt associerat protein av mTOR (Raptor) och Rictor.26 mTOR-Raptor-komplexet i sin tur fosforylerar protein 70 S6 kinas (p70S6K) såväl som eukaryot initieringsfaktor 4E (eIF-4E) bindande protein-1 (4E-BP1). P70S6K och 4E-BP1 reglerar translation av en mängd proteiner, inklusive flera proteiner involverade i cellproliferation. Signalering genom mTOR stimulerar också angiogenes.26,28-30 Aktivering av mTOR kan inducera endotelcellsproliferation samt öka nivåerna av hypoxiinducerbar faktor (HIF)-1α och HIF-2α, potentiellt via p70S6K-medierad translation kontra minskad syreberoende nedbrytning.31-33 HIFs inducerar angiogenes som svar på cellulär hypoxi genom transkriptionell aktivering av målgener inklusive VEGF.32,34,35

mTOR-hämmaren, sirolimus, är en makrocyklisk laktonrapamycin som produceras av jordbakterien Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus uppvisar svampdödande, immunsuppressiva och antiproliferativa egenskaper och används i stor utsträckning som ett immunsuppressivt medel hos transplanterade patienter för att förhindra avstötning av allotransplantat.26,36 Inhibitorer av mTOR är också under utredning som potentiella anti-cancermedel vid flera mänskliga maligniteter på grund av de kända proliferativa effekterna av mTOR-aktivering. Temsirolimus, everolimus och deforolimus är derivat av sirolimus med liknande antiproliferativa egenskaper in vitro.26

Temsirolimus är en löslig esteranalog av sirolimus.37 Temsirolimus har godkänts av FDA för behandling av avancerad njurcellscancer (RCC) och visade en överlevnadsfördel som monoterapi i jämförelse med interferon alfa i en multicenter fas III-studie.38,39 I den studien randomiserades 626 patienter med tidigare obehandlad, dålig prognos, metastaserande RCC till att få temsirolimus 25 mg intravenöst varje vecka, 3 miljoner enheter interferon alfa subkutant tre gånger i veckan eller kombinationsbehandling med 15 mg temsirolimus per vecka plus 6 miljoner enheter av temsirolimus per vecka. interferon alfa tre gånger i veckan.39 Det primära effektmåttet, total överlevnad, var 10,9 månader i temsirolimusgruppen, jämfört med 7,3 månader med interferon alfa och 8,4 månader med kombinationsbehandling; både total överlevnad och progressionsfri överlevnad (PFS) förlängdes signifikant i temsirolimusgruppen jämfört med enbart interferon alfa (P = 0,008 respektive P < 0,001).

Kombination av molekylärt riktade terapier erbjuder den teoretiska potentialen för additiv eller synergistisk hämning av delade mål såväl som mål i parallella vägar som kan ge flyktmekanismer från envägsinhibering. När det gäller mTOR-hämmare kan kombinationsbehandling med Ras-väghämning förstärka effekten genom att blockera en väg uppströms om mTOR-kinas, medan kombination med antiangiogene medel kan förstärka den antiangiogena effekten.26,27