Temsirolimus og Sorafenib i avansert hepatocellulært karsinom

Hepatocellulært karsinom (HCC) er en ledende årsak til kreftdødsfall på verdensbasis med en forekomst på over 600 000 nye tilfeller og nesten like mange dødsfall årlig.1 Avanserte stadier av sykdom ved diagnose utelukker ofte kurativ behandling, og den generelle prognosen for pasienter diagnostisert med avansert HCC forblir dyster med median overlevelse på ca. 8 måneder.2-4 Inntil nylig har systemiske terapier for avansert HCC vist minimal fordel hos disse pasientene, hovedsakelig på grunn av kompromittert leverfunksjon fra underliggende leversykdom så vel som iboende tumorkjemoresistens.5-9 I det siste året viste imidlertid publisering av Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) fase III-studie en betydelig forbedring i total overlevelse (OS) hos pasienter med avansert HCC behandlet med det biologiske middelet sorafenib.4 Til tross for forbedringer i resultatet med sorafenib, forblir imidlertid median OS for pasienter med avansert HCC mindre enn ett år, og nye terapier og kombinasjoner er i stort behov for å bekjempe denne dystre sykdommen.

Sorafenib er et lite molekyl bi-aryl urea med multikinasehemmeraktivitet. Et primært mål er serin-treoninkinasen, Raf-1. Sorafenib har også antiangiogene aktivitet, og hemmer reseptor tyrosinkinaser inkludert vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) reseptorer 2 og 3 og den blodplateavledede vekstfaktorreseptoren (PDGFR).10-12 Prekliniske studier i HCC viser at Raf-1-kinasesignalering sammen med produktiv tumorangiogenese er vanlige trekk, og gir en molekylær begrunnelse for effektiviteten til dette middelet.11,13-16 Radiografisk er HCC en hypervaskulær svulst, som gir ytterligere klinisk relevans for den sprudlende angiogenesen som observeres i denne tumortypen i preklinisk setting.15 Effekten av sorafenib i SHARP-studien validerer viktigheten av disse signalveiene i HCC.

En annen signalvei som kan spille en rolle i hepatokarsinogenese er fosfatase- og tensinhomologen (PTEN)/fosfatidylinositol-3'kinase (PI-3'K)/AKT-veien som aktiverer pattedyrmålet til rapamycin (mTOR) kinase, som igjen utløser multiple nedstrøms cellevekst, overlevelse og angiogenese signaler.26-28 Dysregulert fosforylering og aktivering av mTOR-signalering kan oppstå på grunn av tap av funksjon av PTEN-tumorsuppressorgenet, konstitutiv aktivering av PI-3'K eller aktivering av AKT ved avvikende oppstrøms vekstfaktorreseptorsignalering.27 Aktivert mTOR danner komplekser med andre proteiner, inkludert regulatorisk assosiert protein av mTOR (Raptor) og Rictor.26 mTOR-Raptor-komplekset fosforylerer i sin tur protein 70 S6 kinase (p70S6K) så vel som eukaryot initieringsfaktor 4E (eIF-4E) bindende protein-1 (4E-BP1). P70S6K og 4E-BP1 regulerer translasjon av en rekke proteiner, inkludert flere proteiner involvert i celleproliferasjon. Signalering gjennom mTOR stimulerer også angiogenese.26,28-30 Aktivering av mTOR kan indusere endotelcelleproliferasjon samt øke nivåene av hypoksi-induserbar faktor (HIF)-1α og HIF-2α, potensielt via p70S6K-mediert translasjon versus redusert oksygenavhengig nedbrytning.31-33 HIF-er induserer angiogenese som respons på cellulær hypoksi ved transkripsjonell aktivering av målgener inkludert VEGF.32,34,35

mTOR-hemmeren, sirolimus, er et makrosyklisk laktonrapamycin produsert av jordbakterien Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus demonstrerer soppdrepende, immunsuppressive og antiproliferative egenskaper og er mye brukt som et immunsuppressivt middel hos transplanterte pasienter for å forhindre allograftavstøtning.26,36 Inhibitorer av mTOR er også under undersøkelse som potensielle anti-kreftmidler ved flere humane maligniteter på grunn av de kjente proliferative effektene av mTOR-aktivering. Temsirolimus, everolimus og deforolimus er derivater av sirolimus med lignende antiproliferative egenskaper in vitro.26

Temsirolimus er en løselig esteranalog av sirolimus.37 Temsirolimus er godkjent av FDA for behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) og viste en overlevelsesfordel som monoterapi sammenlignet med interferon alfa i en multisenter fase III-studie.38,39 I den studien ble 626 pasienter med tidligere ubehandlet, dårlig prognose, metastatisk RCC randomisert til å motta temsirolimus 25 mg intravenøst ​​ukentlig, 3 millioner enheter interferon alfa subkutant tre ganger ukentlig, eller kombinasjonsbehandling med 15 mg temsirolimus ukentlig pluss 6 millioner enheter av temsirolimus. interferon alfa tre ganger ukentlig.39 Det primære endepunktet, total overlevelse, var 10,9 måneder i temsirolimus-gruppen, sammenlignet med 7,3 måneder med interferon alfa og 8,4 måneder med kombinasjonsbehandling; både total overlevelse og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble signifikant forlenget i temsirolimus-gruppen sammenlignet med interferon alfa alene (henholdsvis P = 0,008 og P < 0,001).

Kombinasjon av molekylært målrettede terapier tilbyr det teoretiske potensialet for additiv eller synergistisk inhibering av delte mål, så vel som mål i parallelle veier som kan gi rømningsmekanismer fra enkeltveis hemming. Når det gjelder mTOR-hemmere, kan kombinasjonsbehandling med Ras-banehemming øke effekten ved å blokkere en vei oppstrøms for mTOR-kinase, mens kombinasjon med antiangiogene midler kan øke den antiangiogene effekten.26,27