Temsirolimus und Sorafenib beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist weltweit eine der häufigsten Krebstodesursachen mit einer Inzidenz von über 600.000 Neuerkrankungen und fast ebenso vielen Todesfällen pro Jahr.1 Fortgeschrittene Krankheitsstadien zum Zeitpunkt der Diagnose schließen häufig kurative Behandlungen und die Gesamtprognose von Patienten aus, bei denen ein fortgeschrittenes HCC diagnostiziert wurde bleibt düster mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa 8 Monaten.2-4 Bis vor kurzem haben systemische Therapien für fortgeschrittenes HCC bei diesen Patienten nur minimalen Nutzen gezeigt, hauptsächlich aufgrund der beeinträchtigten Leberfunktion aufgrund der zugrunde liegenden Lebererkrankung sowie der intrinsischen Chemoresistenz des Tumors.5-9 Im vergangenen Jahr zeigte jedoch die Veröffentlichung der Phase-III-Studie Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC, die mit dem biologischen Wirkstoff Sorafenib behandelt wurden.4 Trotz der Ergebnisverbesserungen mit Sorafenib beträgt das mediane OS bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC jedoch weniger als ein Jahr, und es besteht ein großer Bedarf an neuen Therapien und Kombinationen, um diese schwere Krankheit zu bekämpfen.

Sorafenib ist ein niedermolekularer Bi-Aryl-Harnstoff mit Multikinase-Inhibitor-Aktivität. Ein primäres Ziel ist die Serin-Threonin-Kinase Raf-1. Sorafenib hat auch eine antiangiogene Aktivität, indem es Rezeptortyrosinkinasen hemmt, einschließlich der Rezeptoren 2 und 3 des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR).10-12 Präklinische Studien bei HCC zeigen, dass die Raf-1-Kinase-Signalgebung zusammen mit einer produktiven Tumorangiogenese gemeinsame Merkmale sind, was eine molekulare Begründung für die Wirksamkeit dieses Wirkstoffs liefert.11,13-16 Radiologisch gesehen ist HCC ein hypervaskulärer Tumor, was der überschießenden Angiogenese, die bei diesem Tumortyp in der präklinischen Umgebung beobachtet wurde, zusätzliche klinische Relevanz verleiht.15 Die Wirksamkeit von Sorafenib in der SHARP-Studie bestätigt die Bedeutung dieser Signalwege beim HCC.

Ein weiterer Signalweg, der bei der Hepatokarzinogenese eine Rolle spielen könnte, ist der Phosphatase- und Tensinhomologe (PTEN)/Phosphatidylinositol-3'-Kinase (PI-3'K)/AKT-Weg, der das Säugetier-Target der Rapamycin (mTOR)-Kinase aktiviert und dadurch auslöst mehrere nachgeschaltete Zellwachstums-, Überlebens- und Angiogenesesignale.26-28 Eine fehlregulierte Phosphorylierung und Aktivierung der mTOR-Signalübertragung kann aufgrund eines Funktionsverlusts des PTEN-Tumorsuppressorgens, einer konstitutiven Aktivierung von PI-3'K oder einer Aktivierung von AKT durch eine abweichende vorgeschaltete Wachstumsfaktorrezeptor-Signalübertragung auftreten.27 Aktiviertes mTOR bildet Komplexe mit anderen Proteinen, einschließlich dem regulatorisch assoziierten Protein von mTOR (Raptor) und Rictor.26 Der mTOR-Raptor-Komplex wiederum phosphoryliert Protein 70 S6-Kinase (p70S6K) sowie das eukaryotische Initiationsfaktor-4E (eIF-4E)-bindende Protein-1 (4E-BP1). P70S6K und 4E-BP1 regulieren die Translation einer Vielzahl von Proteinen, einschließlich mehrerer Proteine, die an der Zellproliferation beteiligt sind. Die Signalübertragung durch mTOR stimuliert auch die Angiogenese.26,28-30 Die Aktivierung von mTOR kann die Proliferation von Endothelzellen induzieren sowie die Spiegel des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF)-1α und HIF-2α erhöhen, möglicherweise über eine p70S6K-vermittelte Translation gegenüber einem verringerten sauerstoffabhängigen Abbau.31-33 HIFs induzieren Angiogenese als Reaktion auf zelluläre Hypoxie durch Transkriptionsaktivierung von Zielgenen, einschließlich VEGF.32,34,35

Der mTOR-Inhibitor Sirolimus ist ein makrozyklisches Lacton-Rapamycin, das vom Bodenbakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird. Sirolimus weist fungizide, immunsuppressive und antiproliferative Eigenschaften auf und wird häufig als Immunsuppressivum bei Transplantationspatienten eingesetzt, um die Abstoßung von Allotransplantaten zu verhindern.26,36 Inhibitoren von mTOR werden aufgrund der bekannten proliferativen Wirkungen der mTOR-Aktivierung auch als potenzielle Antikrebsmittel bei mehreren bösartigen Erkrankungen des Menschen untersucht. Temsirolimus, Everolimus und Deforolimus sind Derivate von Sirolimus mit ähnlichen antiproliferativen Eigenschaften in vitro.26

Temsirolimus ist ein lösliches Ester-Analogon von Sirolimus.37 Temsirolimus wurde von der FDA für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) zugelassen und zeigte in einer multizentrischen Phase-III-Studie einen Überlebensvorteil als Monotherapie im Vergleich zu Interferon alpha.38,39 In dieser Studie wurden 626 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem RCC mit schlechter Prognose randomisiert und erhielten 25 mg Temsirolimus intravenös wöchentlich, 3 Millionen Einheiten Interferon alpha subkutan dreimal wöchentlich oder eine Kombinationstherapie mit 15 mg Temsirolimus wöchentlich plus 6 Millionen Einheiten Temsirolimus Interferon alpha dreimal wöchentlich.39 Der primäre Endpunkt, das Gesamtüberleben, betrug 10,9 Monate in der Temsirolimus-Gruppe im Vergleich zu 7,3 Monaten bei Interferon alpha und 8,4 Monaten bei der Kombinationstherapie; Sowohl das Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie Überleben (PFS) waren in der Temsirolimus-Gruppe im Vergleich zu Interferon alpha allein signifikant verlängert (p = 0,008 bzw. p < 0,001).

Die Kombination von molekular zielgerichteten Therapien bietet das theoretische Potenzial für eine additive oder synergistische Hemmung gemeinsamer Ziele sowie von Zielen in parallelen Signalwegen, die Ausweichmechanismen aus der Hemmung eines einzelnen Signalwegs bieten können. Im Fall von mTOR-Inhibitoren kann die Kombinationstherapie mit Hemmung des Ras-Signalwegs die Wirksamkeit erhöhen, indem ein Signalweg stromaufwärts der mTOR-Kinase blockiert wird, während die Kombination mit antiangiogenen Wirkstoffen die antiangiogene Wirkung verstärken kann.26,27