Temsyrolimus i Sorafenib w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest główną przyczyną zgonów z powodu nowotworów na całym świecie, z częstością występowania ponad 600 000 nowych przypadków i prawie taką samą liczbą zgonów rocznie.1 Zaawansowane stadia choroby w chwili rozpoznania często wykluczają leczenie lecznicze, a ogólne rokowanie pacjentów, u których zdiagnozowano zaawansowanego HCC pozostaje ponury, a mediana przeżycia wynosi około 8 miesięcy.2-4 Do niedawna terapie ogólnoustrojowe zaawansowanego HCC przynosiły minimalne korzyści u tych pacjentów, głównie ze względu na upośledzoną czynność wątroby wynikającą z choroby wątroby, jak również wewnętrzną chemiooporność guza.5-9 Jednak w ubiegłym roku publikacja badania III fazy Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) wykazała istotną poprawę przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z zaawansowanym HCC leczonych lekiem biologicznym sorafenibem.4 Jednak pomimo poprawy wyników leczenia sorafenibem mediana OS dla pacjentów z zaawansowanym HCC pozostaje mniejsza niż rok, a nowe terapie i kombinacje są bardzo potrzebne do zwalczania tej ponurej choroby.

Sorafenib jest małocząsteczkowym bi-arylomocznikiem o aktywności inhibitora multikinaz. Głównym celem jest kinaza serynowo-treoninowa Raf-1. Sorafenib ma również działanie antyangiogenne, hamując receptory kinaz tyrozynowych, w tym receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) 2 i 3 oraz receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR).10-12 Badania przedkliniczne w HCC pokazują, że sygnalizacja kinazy Raf-1 wraz z płodną angiogenezą guza są wspólnymi cechami, dostarczając molekularnego uzasadnienia skuteczności tego środka.11,13-16 Z radiograficznego punktu widzenia HCC jest guzem hipernaczyniowym, co ma dodatkowe znaczenie kliniczne w stosunku do bujnej angiogenezy obserwowanej w tym typie nowotworu w warunkach przedklinicznych.15 Skuteczność sorafenibu w badaniu SHARP potwierdza znaczenie tych szlaków sygnałowych w HCC.

Innym szlakiem sygnałowym, który może odgrywać rolę w hepatokarcynogenezie, jest szlak fosfatazy i homologu tensyny (PTEN)/kinazy 3'fosfatydyloinozytolu (PI-3'K)/AKT, który aktywuje ssaczy cel kinazy rapamycyny (mTOR), z kolei wyzwalając wiele dalszych sygnałów wzrostu, przeżycia i angiogenezy komórek.26-28 Rozregulowana fosforylacja i aktywacja sygnalizacji mTOR może wystąpić z powodu utraty funkcji genu supresorowego guza PTEN, konstytutywnej aktywacji PI-3'K lub aktywacji AKT przez nieprawidłową sygnalizację receptora czynnika wzrostu w górę.27 Aktywowany mTOR tworzy kompleksy z innymi białkami, w tym z białkiem regulatorowym mTOR (Raptor) i Rictor.26 Kompleks mTOR-Raptor z kolei fosforyluje kinazę białkową 70 S6 (p70S6K) oraz eukariotyczny czynnik inicjujący 4E (eIF-4E) wiążący białko-1 (4E-BP1). P70S6K i 4E-BP1 regulują translację wielu białek, w tym kilku białek zaangażowanych w proliferację komórek. Przekazywanie sygnałów przez mTOR również stymuluje angiogenezę.26,28-30 Aktywacja mTOR może indukować proliferację komórek śródbłonka, jak również zwiększać poziomy czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF)-1α i HIF-2α, potencjalnie poprzez translację za pośrednictwem p70S6K w porównaniu ze zmniejszoną degradacją zależną od tlenu.31-33 HIF indukują angiogenezę w odpowiedzi na niedotlenienie komórkowe poprzez transkrypcyjną aktywację docelowych genów, w tym VEGF.32,34,35

Inhibitor mTOR, syrolimus, jest makrocyklicznym laktonem rapamycyną wytwarzaną przez bakterię glebową Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus wykazuje właściwości grzybobójcze, immunosupresyjne i antyproliferacyjne i jest szeroko stosowany jako środek immunosupresyjny u pacjentów po przeszczepach, aby zapobiec odrzuceniu alloprzeszczepu.26,36 Inhibitory mTOR są również badane jako potencjalne środki przeciwnowotworowe w wielu ludzkich nowotworach złośliwych ze względu na znane efekty proliferacyjne aktywacji mTOR. Temsyrolimus, ewerolimus i deforolimus są pochodnymi syrolimusu o podobnych właściwościach antyproliferacyjnych in vitro.26

Temsyrolimus jest rozpuszczalnym estrowym analogiem sirolimusu.37 Temsyrolimus został zatwierdzony przez FDA do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) iw wieloośrodkowym badaniu III fazy wykazał wydłużenie przeżycia w monoterapii w porównaniu z interferonem alfa.38,39 W tym badaniu 626 pacjentów z wcześniej nieleczonym, złym rokowaniem, przerzutowym RCC zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej temsyrolimus w dawce 25 mg dożylnie raz w tygodniu, 3 miliony jednostek interferonu alfa podskórnie trzy razy w tygodniu lub terapię skojarzoną z 15 mg temsyrolimusu tygodniowo plus 6 milionów jednostek interferon alfa trzy razy w tygodniu.39 Pierwszorzędowy punkt końcowy, całkowity czas przeżycia, wyniósł 10,9 miesiąca w grupie temsyrolimusu, w porównaniu z 7,3 miesiąca w przypadku interferonu alfa i 8,4 miesiąca w przypadku terapii skojarzonej; zarówno całkowite przeżycie, jak i przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) były istotnie wydłużone w grupie temsyrolimusu w porównaniu z samym interferonem alfa (odpowiednio P = 0,008 i P < 0,001).

Kombinacja terapii ukierunkowanych molekularnie oferuje teoretyczny potencjał addytywnego lub synergistycznego hamowania wspólnych celów, jak również celów w równoległych szlakach, które mogą zapewniać mechanizmy ucieczki przed hamowaniem pojedynczym szlakiem. W przypadku inhibitorów mTOR terapia skojarzona z hamowaniem szlaku Ras może zwiększać skuteczność poprzez blokowanie szlaku poprzedzającego kinazę mTOR, podczas gdy skojarzenie z lekami antyangiogennymi może nasilać działanie antyangiogenne.26,27