Temsirolimus e Sorafenib no Carcinoma Hepatocelular Avançado

O carcinoma hepatocelular (HCC) é uma das principais causas de morte por câncer em todo o mundo, com uma incidência de mais de 600.000 novos casos e quase o mesmo número de mortes anualmente.1 Estágios avançados da doença no momento do diagnóstico geralmente impedem tratamentos curativos e o prognóstico geral de pacientes diagnosticados com CHC avançado permanece sombrio com sobrevida média de aproximadamente 8 meses.2-4 Até recentemente, as terapias sistêmicas para HCC avançado demonstraram benefício mínimo nesses pacientes, em grande parte devido ao comprometimento da função hepática devido à doença hepática subjacente, bem como à quimiorresistência intrínseca do tumor.5-9 No ano passado, no entanto, a publicação do ensaio de fase III do Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) demonstrou uma melhora significativa na sobrevida global (OS) em pacientes com HCC avançado tratados com o agente biológico, sorafenib.4 Apesar das melhorias no resultado com o sorafenibe, no entanto, o SG médio para pacientes com CHC avançado permanece inferior a um ano, e novas terapias e combinações são muito necessárias para combater essa doença terrível.

O sorafenibe é uma pequena molécula de bi-aril uréia com atividade inibidora de multiquinase. Um alvo primário é a serina-treonina quinase, Raf-1. O sorafenibe também possui atividade antiangiogênica, inibindo o receptor tirosina quinase, incluindo os receptores 2 e 3 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR).10-12 Estudos pré-clínicos em HCC mostram que a sinalização de Raf-1 quinase juntamente com a prolífica angiogênese tumoral são características comuns, fornecendo uma justificativa molecular para a eficácia deste agente.11,13-16 Radiograficamente, o CHC é um tumor hipervascularizado, conferindo relevância clínica adicional à exuberante angiogênese observada nesse tipo de tumor no cenário pré-clínico.15 A eficácia do sorafenibe no estudo SHARP valida a importância dessas vias de sinalização no CHC.

Outra via de sinalização que pode desempenhar um papel na hepatocarcinogênese é a via homóloga da fosfatase e tensina (PTEN)/fosfatidilinositol-3'quinase (PI-3'K)/AKT que ativa o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) quinase, por sua vez desencadeando múltiplos sinais de crescimento celular, sobrevivência e angiogênese a jusante.26-28 A fosforilação desregulada e a ativação da sinalização mTOR podem ocorrer devido à perda de função do gene supressor de tumor PTEN, ativação constitutiva de PI-3'K ou ativação de AKT por sinalização aberrante do receptor do fator de crescimento a montante.27 A mTOR ativada forma complexos com outras proteínas, incluindo a proteína associada reguladora de mTOR (Raptor) e Rictor.26 O complexo mTOR-Raptor, por sua vez, fosforila a proteína 70 S6 quinase (p70S6K), bem como a proteína 1 de ligação do fator de iniciação eucariótica 4E (eIF-4E) (4E-BP1). P70S6K e 4E-BP1 regulam a tradução de uma série de proteínas, incluindo várias proteínas envolvidas na proliferação celular. A sinalização através do mTOR também estimula a angiogênese.26,28-30 A ativação de mTOR pode induzir a proliferação de células endoteliais, bem como aumentar os níveis de fator induzível por hipóxia (HIF)-1α e HIF-2α, potencialmente via tradução mediada por p70S6K versus diminuição da degradação dependente de oxigênio.31-33 HIFs induzem angiogênese em resposta à hipóxia celular por ativação transcricional de genes-alvo, incluindo VEGF.32,34,35

O inibidor de mTOR, sirolimus, é uma lactona macrocíclica rapamicina produzida pela bactéria do solo, Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus demonstra propriedades fungicidas, imunossupressoras e antiproliferativas e é amplamente utilizado como imunossupressor em pacientes transplantados para prevenir a rejeição de aloenxertos.26,36 Os inibidores de mTOR também estão sob investigação como potenciais agentes anticancerígenos em múltiplas malignidades humanas devido aos conhecidos efeitos proliferativos da ativação de mTOR. Temsirolimus, everolimus e deforolimus são derivados do sirolimus com propriedades antiproliferativas semelhantes in vitro.26

O temsirolimus é um análogo éster solúvel do sirolimus.37 O temsirolimus foi aprovado pelo FDA para tratamento de carcinoma de células renais avançado (RCC) e demonstrou um benefício de sobrevida como monoterapia em comparação com interferon alfa em um estudo multicêntrico de fase III.38,39 Nesse estudo, 626 pacientes com CCR metastático, de mau prognóstico e sem tratamento prévio, foram randomizados para receber temsirolimus 25 mg por via intravenosa semanalmente, 3 milhões de unidades de interferon alfa por via subcutânea três vezes por semana ou terapia combinada com 15 mg de temsirolimus semanalmente mais 6 milhões de unidades de interferon alfa três vezes por semana.39 O endpoint primário, sobrevida global, foi de 10,9 meses no grupo temsirolimus, em comparação com 7,3 meses com interferon alfa e 8,4 meses com terapia combinada; tanto a sobrevida global quanto a sobrevida livre de progressão (PFS) foram significativamente prolongadas no grupo temsirolimus em comparação com o interferon alfa sozinho (P = 0,008 e P < 0,001, respectivamente).

A combinação de terapias direcionadas molecularmente oferece o potencial teórico para inibição aditiva ou sinérgica de alvos compartilhados, bem como alvos em vias paralelas que podem fornecer mecanismos de escape da inibição de via única. No caso de inibidores de mTOR, a terapia de combinação com inibição da via Ras pode aumentar a eficácia bloqueando uma via a montante da mTOR quinase, enquanto a combinação com agentes antiangiogênicos pode aumentar o efeito antiangiogênico.26,27